人类和老鼠组织蛋白酶K的Azepanone-based抑制剂。

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人类和老鼠组织蛋白酶K的Azepanone-based抑制剂。

J地中海化学。2001年4月26日,44 (9):1380 - 95。

PubMed ID

11311061 (在PubMed

]

文摘

的合成、体外活动,药物动力学的一系列azepanone-based半胱氨酸蛋白酶的抑制剂组织蛋白酶K (EC 3.4.22.38)。这些化合物表现出改进的c - 4非对映的中心构型的稳定性相对于以前公布的五年和六元环酮基抑制剂系列。本系列研究已导致20的识别,一个强有力的,选择性抑制剂的人类组织蛋白酶K (K (i) = 0.16海里)以及24,一种人类的有效抑制剂(K (i) = 0.0048 nM)和大鼠(K(我、应用)= 4.8海里)组织蛋白酶K .小分子20 x射线晶体分析建立了c - 4 S立体化学作为关键有效的抑制和释放20采用预期赤道c - 4取代基的构象。分子建模研究预测的能源在c - 4轴向取向20时绑定的活性部位内组织蛋白酶K,随后证实了一个特征x射线晶体学。药代动力学研究大鼠显示20口服生物利用率42%。比较运输的循环和非循环类似物通过CaCo-2细胞表明,口服生物利用度的无环衍生品有限P-glycoprotein-mediated流出机制。得出引入构象限制曾抑制剂效力增加的双重目的锁定在一个生物活性构象以及锁定可用构象可作为酶底物系统,限制口服生物利用度。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
N - [(2 s) 4-methyl-1-oxo-1 - {((4 s) 3-oxo-1 - (2-pyridinylsulfonyl) 4-azepanyl]氨基}2-pentanyl] 1-benzofuran-2-carboxamide	组织蛋白酶K	集成电路50 (nM)	70年	N /一个	N /一个	细节
N - [(2 s) 4-methyl-1-oxo-1 - {((4 s) 3-oxo-1 - (2-pyridinylsulfonyl) 4-azepanyl]氨基}2-pentanyl] 1-benzofuran-2-carboxamide	组织蛋白酶K	Ki (nM)	0.16	N /一个	N /一个	细节
N - [(2 s) 4-methyl-1-oxo-1 - {((4 s) 3-oxo-1 - (2-pyridinylsulfonyl) 4-azepanyl]氨基}2-pentanyl] 1-benzofuran-2-carboxamide	组织蛋白酶K	集成电路50 (nM)	80年	N /一个	N /一个	细节
N - [(2 s) 4-methyl-1-oxo-1 - {((4 s) 3-oxo-1 - (2-pyridinylsulfonyl) 4-azepanyl]氨基}2-pentanyl] 1-benzofuran-2-carboxamide	组织蛋白酶K	Ki (nM)	980年	N /一个	N /一个	细节
N2 - ((Benzyloxy)羰基)- N - (1 - (3 r) {N - [(Benzyloxy)羰基]-L-leucyl} 4-oxo-3-pyrrolidinyl] -L-leucinamide	组织蛋白酶K	Ki (nM)	2.3	N /一个	N /一个	细节