5-Arylthio-substituted 2-amino-4-oxo-6-methylpyrrolo [2, 3 - d]嘧啶抗thymidylate合成酶抑制剂和抗肿瘤药物。

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Gangjee, Devraj R, McGuire JJ, Kisliuk RL

5-Arylthio-substituted 2-amino-4-oxo-6-methylpyrrolo [2, 3 - d]嘧啶抗thymidylate合成酶抑制剂和抗肿瘤药物。

J地中海化学。1995年10月27日,38 (22):4495 - 502。

PubMed ID

7473577 (在PubMed

]

文摘

古典antifolate thymidylate合成酶抑制剂(TS)往往需要减少叶酸吸收系统为了发挥抗肿瘤效应。此外,这些类似物通过酶folylpoly-gamma-glutamate polyglutamylated合成酶(台塑),从而防止模拟射流从细胞通常会增加他们对TS的抑制效力。受损的功能降低叶酸的吸收系统和台塑等抗阻力的潜在来源。我们设计并合成了一种古典6环融合模拟N - [4 - ((2-amino-6-methyl-3, 4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo [2, 3 - d] pyrimidin-5-yl)硫代)苯甲酰)-L-glutamic酸(5)和一个模6环融合模拟2-amino-6-methyl-5——(pyridin-4-ylthio) 3、4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo [2, 3 - d]嘧啶(6)TS抑制剂和抗肿瘤药物。类似物5和6的合成是实现通过氧化钠盐的添加乙4-mercaptobenzoate或4-mercaptopyridine 2 - (pivaloylamino) 6-methyl-3 4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo [2, 3 - d] pyri midine(17)的碘。为5的合成酯的反应是deprotected,加上L-glutamate二乙酯皂化紧随其后。化合物5是一种人类和细菌的有效抑制剂TS的IC50值42和21个纳米,分别。化合物6比5少10倍的反对人类TS但强大的超过4700倍低于5对干酪乳杆菌TS。经典的模拟5既不是人类台塑的底物和抑制剂源自CCRF-CEM细胞。化合物5是CCRF-CEM FaDu肿瘤细胞株的细胞毒性以及一个FPGS-deficient CCRF-CEM的副线。胸苷保护研究的主要目标是确定TS 5。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
10-Propargyl-5, 8-Dideazafolic酸	Thymidylate合酶	集成电路50 (nM)	36	N /一个	N /一个	细节