合成、配置和异构2-phenyl-2活动——(N-piperidinyl) bicyclo[3.1.0]己烷苯环己哌啶和σ结合位点。

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德哥BR,马特森MV,乔治·C Linders JT

合成、配置和异构2-phenyl-2活动——(N-piperidinyl) bicyclo[3.1.0]己烷苯环己哌啶和σ结合位点。

J地中海化学。1992年12月11日,35(25):4704 - 12所示。

PubMed ID

1469699 (在PubMed

]

文摘

新型半刚性的衍生品(+)-cis-1 - [2-phenyl-2-bicyclo[3.1.0]己]哌啶(+)8,其对映体(8),(+ -)-trans-1 - [2-phenyl-2-bicyclo[3.1.0]己]哌啶((+ / -)9)被合成为探针研究的交互方式苯环己哌啶(PCP)与n -甲基- d受体的结合位点复杂。每个目标化合物在五个步骤从cyclopent-2-enone获得。(+)和(-)8获得通过三个让光学纯度大于98%的乙醇(S) -(+)和(R) - (-) -mandelate盐的中间(+ -)-cis-2-phenyl-2-bicyclo[3.1.0]己胺(((+ / -)-16)。结晶的(R) - (-) -mandelate盐提供(1 R, 2 R, 5 S) -(-) -16,而(S) - (+) -mandelate盐提供(1 S, 2 S, 5 R) - (+) -16;的绝对构型是由单晶x射线分析(-)-16。(R) - (-) -mandelate。单晶x射线分析(+ / -)9-picrate证实其反式构型和构象提供数据。(+)和(-)8和9(+ / -)进行交互的能力与卡式肺囊虫肺炎和σ结合位点在体外使用[3 h] TCP和[3 h]镇痛新放射性配体。绑定与卡式肺囊虫肺炎和与刚性对称苯环己哌啶衍生物独联体和trans-1 [3-phenyl-3-bicyclo[3.1.0]己]哌啶(6和7)。研究结果表明,卡式肺囊虫肺炎的构象由6 - 9也不是最佳的交互的网站。亲和力范围从582纳米((+ / -)9)29000海里((+)8]卡式肺囊虫肺炎结合位点和从1130纳米((-)8)在σ网站16300海里(7)。在这个试验,卡式肺囊虫肺炎表现出亲和力64.5 nM卡式肺囊虫肺炎和1090海里σ网站。 Qualitative correlation between the sigma and PCP binding data suggests some similarities between these binding sites. An axial phenyl and equatorial piperidine ring with the nitrogen lone pair of electrons antiperiplanar to the phenyl ring has been postulated as the receptor-active conformation of PCP-like ligands at the PCP binding site. Comparison of the binding data of 7-9 with that of the previously described methylcyclohexyl-PCP derivatives allowed its rationalization in terms of this model. It is likely that the lowered affinity in this bicyclo[3.1.0]hexane series is a consequence of nonoptimal geometry (pseudoequatorial phenyl or pseudoboat) for binding as opposed to the presence of steric bulk which proved deleterious in the methylcyclohexyl-PCP derivatives.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
苯环己哌啶	σ为靶标细胞内受体1	Ki (nM)	1090年	N /一个	N /一个	细节