合成、拓扑异构酶抑制活性,体内评价11-azacamptothecin类似物。
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Uehling DE, Nanthakumar党卫军,Croom D,爱默生DL,莱特纳PP、Luzzio MJ,麦金太尔G,莫顿B,普罗年代,Sisco J, et al。
合成、拓扑异构酶抑制活性,体内评价11-azacamptothecin类似物。
J地中海化学。1995年3月31日,38 (7):1106 - 18。
- PubMed ID
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7707314 (在PubMed]
- 文摘
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一系列的类似物基于一种新的模板,11-aza -喜树碱(20岁),从总合成和测试作为潜在的抗癌药物在拓扑异构酶酶可分裂的复杂的分析。的母体化合物11-aza -(20岁)喜树碱(8)之间是来源于Friedlander凝结已知的氨基吡啶衍生物3 - (3-amino-4-picolylidene) -p-toluidine和光学活性的三环酮7。化合物8有活动大约两倍的(20岁)喜树碱在小牛胸腺拓扑异构酶可分裂的复杂的分析。化合物准备其中11-aza氮原子被分成四部分为相应的N-oxide或甲基碘。化合物与分成四份n - 11显示改善水溶性和均等的的临床研究喜树碱模拟topotecan可分裂的复杂的分析。这些化合物进行评估在裸小鼠体内轴承HT-29人类结肠癌癌异种移植。模拟11-aza -(20岁)喜树碱11-N-oxide被发现显著延缓肿瘤生长相比,未经处理的控制。最后7 10-disubstituted 11-azacamptothecin类似物合成使用Pd(0)耦合反应10-bromo-7-alkyl-11-aza -(20岁)-camptothecins 19和20,进而可以从一个弗里德兰德小说凝结溴吡啶衍生物17与7和17 b。10-substituted系列中,一些类似物显示对拓扑异构酶I和极高的体外药效提高溶解度。大量的化合物被发现是活跃在整个细胞细胞毒性实验和几个裸小鼠移植瘤模型评价HT-29肿瘤异种移植。 The most effective of these proved to be (S)-11-aza-7-ethyl-10-(aminohydroximinomethyl)camptothecin trifluoracetic acid salt (27), a potent topoisomerase I inhibitor which demonstrated excellent efficacy in both short term and in extended in vivo assays. A comparison between in vitro enzyme data and in vivo data from nude mouse studies in other compounds in this series revealed a poor overall correlation between topoisomerase inhibition in vitro and antitumor efficacy in vivo.