双重不可逆转的激酶抑制剂:quinazoline-based抑制剂将两个独立的活性中心与每个目标不同的半胱氨酸残基的EGFR激酶域和VEGFR-2。

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Wissner,弗雷泽HL、英格尔斯CL Dushin RG,弗洛伊德MB,张K, Nittoli T, Ravi先生,谭X, Loganzo F

双重不可逆转的激酶抑制剂:quinazoline-based抑制剂将两个独立的活性中心与每个目标不同的半胱氨酸残基的EGFR激酶域和VEGFR-2。

Bioorg医疗化学。2007年6月1;(11):3635 - 48。Epub 2007年3月23日。

PubMed ID

17416531 (在PubMed

]

文摘

一系列4-dimethylamino-but-2-enoic酸[4 - (3 6-dioxo-cyclohexa-1 4-dienylamino) 7-ethoxy-quinazolin-6-yl]酰胺衍生物准备。这些化合物具有两个独立的活性中心和设计功能的双重不可逆抑制剂激酶域的表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)每个活性中心的目标不同,non-conserved,半胱氨酸残基位于这些酶的ATP结合口袋。化合物包含6 -(4 -(二甲胺基)crotonamide)迈克尔受体组织目标在EGFR和半胱氨酸- 773 4 -(氨基-[1,4]苯醌)一半VEGFR-2半胱氨酸- 1045的目标。体外研究表明,大多数的这些化合物是相对有效的每个酶的抑制剂。这些抑制剂与参考化合物相比,缺乏一个或两个活性中心。集成电路(50)值的相对依赖ATP浓度的用于分析表明这些化合物似乎每个激酶的功能不可逆抑制剂。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Vandetanib	表皮生长因子受体	集成电路50 (nM)	> 10000	N /一个	N /一个	细节
Vandetanib	表皮生长因子受体	集成电路50 (nM)	112.4	N /一个	N /一个	细节
Vatalanib	血管内皮生长因子受体2	集成电路50 (nM)	198.3	N /一个	N /一个	细节
Vatalanib	血管内皮生长因子受体2	集成电路50 (nM)	6754年	N /一个	N /一个	细节