2-亚甲基19-nor-25-脱氢-1 α -羟基维生素D3 26,23-内酯的合成、生物活性及被动拮抗作用的分子基础。
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吉本N，稻叶Y，山田S，牧岛M，清水M，山本K
2-亚甲基19-nor-25-脱氢-1 α -羟基维生素D3 26,23-内酯的合成、生物活性及被动拮抗作用的分子基础。
生物医学化学。2008年1月1日;16(1):457-73。Epub 2007 9月14日。
- PubMed ID
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17904370 (查看PubMed］
- 摘要
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为了研究维生素D受体(VDR)拮抗剂的分子机制，我们合成了19-nor-1 α -羟基维生素D(3) 25-亚甲基-26,23-内酯的C(20)和C(23)上的4个非对映异构体，其结构没有干扰VDR配体结合域的螺旋12。所有四个类似物都显示出显著的VDR亲和力。用Cos7细胞和HEK293细胞进行激活试验。在这两种细胞中，LAC67a均表现出很少的转激活能力，且对天然激素诱导的激活具有浓度依赖性，表明LAC67a在这两种细胞中具有VDR的拮抗作用。在Cos7细胞中，LAC67b、LAC82a和LAC82b同样作为VDR拮抗剂，但在HEK293细胞中，它们表现为强效的VDR激动剂。将四种内酯对接到VDR- lbd中，然后进行结构分析，结果表明每种内酯都缺乏维持VDR活性构象所必需的与helix12的疏水相互作用，表明这些内酯是被动型拮抗剂。此外，每个对接结构解释了四种内酯的特征转激活谱。基于我们目前的发现，我们认为，如果细胞中有合适的辅激活剂与松散的vdr -配体复合物结合，配体可作为激动剂，如果没有这样合适的辅激活剂，配体可作为拮抗剂。详细讨论了被动拮抗作用的分子基础。