酪氨酸激酶抑制剂。18岁。6-Substituted 4-anilinoquinazolines和4-anilinopyrido [3,4 - d]嘧啶作为可溶性,表皮生长因子受体的不可逆抑制剂。

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酪氨酸激酶抑制剂。18岁。6-Substituted 4-anilinoquinazolines和4-anilinopyrido [3,4 - d]嘧啶作为可溶性,表皮生长因子受体的不可逆抑制剂。

J医学杂志。2001年2月1;44 (3):429 - 40。

PubMed ID

11462982 (在PubMed

]

文摘

4-Anilinoquinazoline——4-anilinopyrido [3,4 - d] pyrimidine-6-acrylamides有力pan-erbB酪氨酸激酶抑制剂,和一个例子(ci - 1033)在临床试验。一系列的类似物与各种迈克尔受体单元6-position准备定义不可逆抑制作用的结构要求。一个特定的目标是确定附加功能是否增加溶解度可以附加到迈克尔受体。取代丙烯酰胺是由相应的直接酰化6-amines必要的酸或酸性氯化物。Vinylsulfonamide衍生得到的酰化氯化胺与chloroethylsulfonyl base-promoted消除紧随其后。Vinylsulfone和vinylsulfine衍生品是由氧化和基本消除hydroxyethylthio中间。抑制作用的化合物进行孤立的EGFR磷酸化的酶和抑制EGF-stimulated自身磷酸化A431细胞和表皮生长因子受体的heregulin-stimulated自身磷酸化MDA-MB erbB2的453个细胞。替换的氮与一个甲基丙烯酰胺容忍只有;更大的取代基是dystherapeutic,没有替换在丙烯酰胺α碳容忍。相比之下,而电子基组的丙烯酰胺β碳并不是有用的,甚至是相当大的吸电子集团(增加其亲电性)被容忍的。 A series of derivatives with solubility-enhancing substituents linked to the acrylamide beta-carbon via amides were potent irreversible inhibitors of isolated EGFR (IC50s = 0.4-1.1 nM), with weakly basic morpholine and imidazole derivatives being the best. Vinylsulfonamides were also potent and irreversible inhibitors, but vinylsulfones and vinylsulfines were reversible and only poorly active. Two compounds were evaluated against A431, H125, and MCF-7 xenografts in nude mice but were inferior in these assays to the clinical trial compound CI-1033.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Canertinib	表皮生长因子受体	集成电路50 (nM)	1.5	7.4	25	细节
pd - 168393	表皮生长因子受体	集成电路50 (nM)	0.7	7.4	25	细节