在大麻素CB1受体上的双香酰基吡唑逆激动剂:C-3羧酰胺氧/赖氨酸3.28(192)相互作用的重要性。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
赫斯特D, Umejiego U, Lynch D, Seltzman H, Hyatt S, Roche M, McAllister S, Fleischer D, Kapur A, Abood M, Shi S, Jones J, Lewis D, Reggio P
在大麻素CB1受体上的双香酰基吡唑逆激动剂:C-3羧酰胺氧/赖氨酸3.28(192)相互作用的重要性。
中华医学化学杂志2006 10月5日;49(20):5969-87。
- PubMed ID
-
17004712 (PubMed视图］
- 摘要
-
N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基- 1h -吡唑-3-羧酰胺(SR141716;1)已被证明是大麻素CB1受体的逆激动剂/拮抗剂。我们之前的突变周期研究表明，野生型(WT) CB1中，K3.28(192)与1的C-3取代基直接相互作用。(1)然而，这些结果并没有确定1的C-3取代基的哪一部分参与K3.28(192)氢键、羧酰胺氧或哌啶氮。此外，我们之前的钙通道检测结果5-(4-氯苯基)-3-[(E)-2-环己基乙烯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基- 1h -吡唑(VCHSR;2)(1的类似物，其C-3取代基中缺乏氢键能力)表明该化合物作为中性拮抗剂，这一结果与1相反，1在同一实验中作为逆激动剂。(1)这些结果表明，联芳基吡唑在CB1与K3.28(192)相互作用与逆激动剂之间存在关系。但这些结果是针对单一对化合物(1和2)的。本文所介绍的工作旨在检验从我们的建模和突变周期结果中得出的两个假设。假设:(1)1的C-3取代基的羧酰胺氧与K3.28(192)直接相互作用;(2)与K3.28(192)的相互作用对1等联芳基吡唑的逆激动作用的产生至关重要。为了确定C-3取代基的羧胺氧或哌啶氮可能是K3.28(192)的相互作用位点，我们设计、合成并评估了一组新的1类似物(3-6，图1)，其中仅对1的C-3取代基进行了修饰。在每种情况下，所做的修饰都保留了1中取代基的几何形状。缺乏哌啶氮不影响亲和力，而缺乏羧酰胺氧导致亲和力降低。 CB1 docking studies in an inactive state model of CB1 resulted in the trend, 3,1<5,4<2<6 for ligand/CB1 interaction energies. This trend was consistent with the trend in WT CB1 Ki values versus [3H]CP55,940 reported here. In calcium channel assays, all analogues with carboxamide oxygens (1, 3, and 4) were found to be inverse agonists, whereas those that lacked this group (2, 5, and 6) were found to be neutral antagonists. Taken together, these results support the hypothesis that it is the carboxamide oxygen of the C-3 substituent of 1 that engages in a hydrogen bond with K3.28(192) in WT CB1. Furthermore, functional results for 1-6 support the hypothesis that the interaction of 1 with K3.28(192) may be key to its inverse agonism.