设计、合成和生物评价取代pyrrolo [2, 3 - d]嘧啶作为多个受体酪氨酸激酶抑制剂和抗血管新生药物。

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Gangjee Namjoshi OA, Yu J, Ihnat妈,索普我,Warnke洛杉矶

设计、合成和生物评价取代pyrrolo [2, 3 - d]嘧啶作为多个受体酪氨酸激酶抑制剂和抗血管新生药物。

Bioorg医疗化学。2008年5月15日,16日(10):5514 - 28。doi: 10.1016 / j.bmc.2008.04.019。Epub 2008年4月14。

PubMed ID

18467105 (在PubMed

]

文摘

直接和间接的参与受体酪氨酸激酶(rtk)在肿瘤的生长和转移使他们抗癌治疗的理想目标。一个范式转换,即从单一RTK抑制抑制多个RTK最近演示了。我们设计并合成了8 N (4) -phenylsubstituted-6 - (2-phenylethylsubstituted) 7 h-pyrrolo [2, 3 - d] pyrimidine-2 4-diamines作为我们以前公布的认可系列RTK抑制剂。我们推断,侧链的灵活性增加,决定力量和选择性,提高RTK的频谱抑制。这些化合物是合成使用bis-electrophilic环合买得起代替pyrrolo [2, 3 - d]嘧啶紧随其后的是氯化四工位各种苯胺类和替换。五之前报道了本系列的其他化合物Gangjee et al .(1)只针对IGFR活动。他们的合成、表征和生物活动与各种其他rtk在这项研究首次报道。整个细胞的生物学评价,化验显示,几个类似物对上皮细胞有显著的抑制活性生长因子受体(EGFR),血管内皮生长因子receptor-1 (VEGFR-1),血小板源生长因子receptor-beta (PDGFR-beta),文化A431细胞的生长,在鸡胚绒毛膜尿囊的膜(CAM)血管生成试验。抑制数据对rtk的这项研究表明,变异6-ethylaryl取代基以及N(4)苯基取代基的这些类似物确实控制的效力和特异性抑制对rtk的活动。此外,同系化反应的链长6-substituent从亚甲基乙基增加RTK的频谱抑制。 New multi-RTK inhibitors (8, 12) and potent inhibitors of angiogenesis (15, 19) were identified with the best compound, N(4)-(3-trifluromethylphenyl)-6-(2-phenylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-d iamine (15), with an IC(50) value of 30nM in the CAM angiogenesis inhibition assay.

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Semaxanib	血管内皮生长因子受体2	集成电路50 (nM)	10600年	N /一个	N /一个	细节