一种具有意想不到的结合和激活模式的强效合成FXR激动剂的鉴定。
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Soisson SM, Parthasarathy G, Adams AD, Sahoo S, Sitlani A, Sparrow C，崔j, Becker JW
一种具有意想不到的结合和激活模式的强效合成FXR激动剂的鉴定。
中国科学院学报(自然科学版)，2008年4月8日;26(4):537 - 537。doi: 10.1073 / pnas.0710981105。Epub 2008年4月7日
- PubMed ID
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18391212 (PubMed视图］
- 摘要
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法尼索X受体(FXR)是核激素受体家族的一员，在调节胆汁酸和胆固醇稳态、葡萄糖代谢和胰岛素敏感性方面发挥重要作用。人们对了解FXR调控机制和开发药学上合适的合成FXR配体有浓厚的兴趣，这些配体可能用于治疗代谢综合征。我们在这里报告了一种有效的FXR激动剂(MFA-1)的鉴定，并使用1.9-A分辨率的x射线晶体学阐明了该配体与人类受体和共激活肽片段的三元配合物的结构。MFA-1的甾体环系统与其面向D环的螺旋12 (AF-2)结合，其方式让人联想到激素与经典类固醇激素受体的结合，以及自然发生的胆汁酸与FXR结合时所采取的相反姿势。这种结合模式似乎是由MFA-1上的羧酸盐驱动的，该羧酸盐与fxr结合袋中的精氨酸残留物形成盐桥相互作用，通常用于中和结合的胆汁酸。MFA-1的受体激活与胆胆酸的受体激活不同，它依赖于配体和螺旋11和12残基之间的直接相互作用，仅间接涉及作为激活触发器的一部分的质子化组氨酸。FXR:MFA-1复合物的结构明显不同于具有结构独特的激动剂fexaramine的复合物，突出了受体固有的可塑性。