p110三角洲结构:选择性机制和效力的新π(3)K抑制剂。

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Berndt,米勒,威廉姆斯O, DD,男仆BT, Pacold霁,Gorrec F,鸿WC,刘Y,隆美尔C,盖拉德P,皱T,施瓦兹可,Shokat公里,肖JP,威廉姆斯RL

p110三角洲结构:选择性机制和效力的新π(3)K抑制剂。

Nat化学杂志。2010年2月,6 (2):117 - 24。doi: 10.1038 / nchembio.293。

PubMed ID

20081827 (在PubMed

]

文摘

放松管制的phosphoinositide-3-OH激酶(π(3)K)通路已经涉及到许多疾病包括癌症、糖尿病、血栓形成、风湿性关节炎和哮喘。最近,小分子和ATP-competitiveπ(3)K与广泛的选择性抑制剂已进入临床的发展。为了理解机制的同种型选择性抑制剂,我们开发了一个新的表达策略,使我们能够确定我们的知识的第一晶体结构催化亚基类的IAπ(3)K p110三角洲。这种酶在复杂结构的面板同种型——和pan-selective类我π(3)K显示,选择性抑制剂对p110三角洲可以通过利用其构象的灵活性和活性位点的序列多样性残留不接触ATP。我们使用这些观察合理化和合成高度选择性抑制剂对p110三角洲大大提高的效能。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
2 - ((9 h-purin-6-ylthio)甲基)5-chloro-3 - (2-METHOXYPHENYL) QUINAZOLIN-4——(3 h)	磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基δ同种型	集成电路50 (nM)	180年	N /一个	N /一个	细节
2 - ((9 h-purin-6-ylthio)甲基)5-chloro-3 - (2-METHOXYPHENYL) QUINAZOLIN-4——(3 h)	磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基伽马同种型	集成电路50 (nM)	17000年	N /一个	N /一个	细节