发现4-[(2S)-2-{[4-(4-氯苯氧基)苯氧基]甲基}-1-吡咯烷基]丁酸(DG-051)作为白三烯B4生物合成的新型白三烯A4水解酶抑制剂。

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Sandanayaka V, Mamat B, Mishra RK, Winger J, Krohn M, Zhou LM, Keyvan M, Enache L, Sullins D, Onua E, Zhang J, Halldorsdottir G, Sigthorsdottir H, Thorlaksdottir A, sigthorthorsson G, Thorsteinnsdottir M, Davies DR, Stewart LJ, Zembower DE, Andresson T, Kiselyov AS, Singh J, Gurney ME

发现4-[(2S)-2-{[4-(4-氯苯氧基)苯氧基]甲基}-1-吡咯烷基]丁酸(DG-051)作为白三烯B4生物合成的新型白三烯A4水解酶抑制剂。

中华医学杂志，2010年1月28日;53(2):573-85。doi: 10.1021 / jm900838g。

PubMed ID

19950900 (PubMed视图

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摘要

内部的人类遗传和文献数据都集中在白三烯4水解酶(LTA(4)H)作为心血管疾病治疗的关键靶点的鉴定上。我们将基于片段的结晶学筛选与迭代的药物化学工作相结合，以优化LTA(4)H的抑制剂。在我们的结构-活性研究中始终遵循配体效率。在LTA(4)H抑制剂设计的背景下应用，化学团队能够设计出一种强效化合物20 (DG-051) (K(d) = 26 nM)，具有高水溶性(>30 mg/mL)和高口服生物利用度(>80%跨物种)，目前正在进行治疗心肌梗死和中风的临床评估。本文描述的结构生物-化学相互作用为传统的筛选技术提供了一个合理的选择。这是基于片段的药物发现工作所实现的基因到临床范式的第一个例子。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(4-fluorophenyl) (pyridin-4-yl methanone)	白三烯A-4水解酶	IC 50 (nM)	5380000	N/A	N/A	细节
(1) - 4-thiophen-2-ylphenyl methanamine	白三烯A-4水解酶	IC 50 (nM)	98	N/A	N/A	细节
(1) - 4-thiophen-2-ylphenyl methanamine	白三烯A-4水解酶	Kd (nM)	98000	N/A	N/A	细节