锚定可塑性打开门在一氧化氮合酶选择性抑制剂的设计。

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Garcin ED, Arvai,罗森菲尔德RJ, Kroeger医学博士起重机BR,安德森G,安德鲁斯G,哈姆雷PJ, Mallinder公关,尼科尔斯DJ, St-Gallay SA修补AC, Gensmantel NP,给予,柴郡博士,Connolly年代,Stuehr DJ, Aberg,华莱士AV,泰纳杰,Getzoff ED

锚定可塑性打开门在一氧化氮合酶选择性抑制剂的设计。

Nat化学杂志。2008年11月,4 (11):700 - 7。doi: 10.1038 / nchembio.115。Epub 2008年10月12日。

PubMed ID

18849972 (在PubMed

]

文摘

一氧化氮合酶(NOS)酶合成一氧化氮,血管舒张和神经传递的信号在低浓度和防御细胞毒素浓度更高。高在所有三种NOS活性部位保护同功酶阻碍设计的选择性NOS抑制剂治疗炎症、关节炎、中风、脓毒性休克和癌症。我们的晶体结构和诱变结果确定isozyme-specific诱导契合绑定模式连接一连串的构象改变到一个新的特异性的口袋里。可塑性isozyme-specific三和弦的遥远的第二和第三层残留调节构象的变化不变的第一层残留确定抑制剂选择性。设计有效和选择性NOS抑制剂,我们开发了锚定塑性方法:锚抑制剂核心在守恒的绑定的口袋里,然后扩展刚性笨重的取代基对远程特异性口袋,它可以访问在构象的变化灵活的残留物。这种方法是选择性酶抑制剂设计的总体原则,克服强烈的活性部位的保护。

DrugBank数据引用了这篇文章

多肽

的名字	UniProt ID
内皮一氧化氮合酶	P29474	细节

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(2 s) 2-methyl-2 3-dihydrothieno [2, 3 f] [1,4] oxazepin-5-amine	一氧化氮合酶诱导	集成电路50 (nM)	4.00 e + 01	7	37	细节
(3 r) 3 - [(1、2、3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yloxy)甲基]2,3-dihydrothieno [2, 3 f] [1,4] oxazepin-5-amine	一氧化氮合酶诱导	集成电路50 (nM)	4.00 e + 02	7	37	细节
(1)- 6-CYANO-3-PYRIDYLCARBONYL 5 ' 8 ' -DIFLUOROSPIRO [PIPERIDINE-4 2(1是什么)喹唑啉)4的胺	一氧化氮合酶诱导	集成电路50 (nM)	35	7	37	细节
1 -(4 -(氨甲基)苯甲酰)5 ' -FLUORO-1'H-SPIRO [PIPERIDINE-4 2胺-QUINAZOLIN) 4	一氧化氮合酶诱导	集成电路50 (nM)	1.30 e + 02	7	37	细节
4 - ({4 - [(4-methoxypyridin-2-yl)氨基]piperidin-1-yl}羰基)苄腈	一氧化氮合酶诱导	集成电路50 (nM)	74年	7	37	细节
乙基4 - [(4-METHYLPYRIDIN-2-YL)氨基]PIPERIDINE-1-CARBOXYLATE	一氧化氮合酶诱导	集成电路50 (nM)	3.50 e + 02	7	37	细节
N - [2 - (6-AMINO-4-METHYLPYRIDIN-2-YL)乙基]4-cyanobenzamide	一氧化氮合酶诱导	集成电路50 (nM)	1.20 e + 02	7	37	细节