发现高度选择性和有效p38抑制剂基于酞嗪脚手架。

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曹Herberich B,《GQ》, Chakrabarti PP、美甲师JR,转身L, Rzasa RM,里德AB Reichelt,虚假的K, Thaman M,威廉姆斯RP,徐年代,张D, F谢长廷,Lee先生,赛义德·R,李V, Grosfeld D,植物MH Henkle B,谢尔曼L,米德尔顿年代,黄LM,塔斯克

发现高度选择性和有效p38抑制剂基于酞嗪脚手架。

J地中海化学。2008年10月23日,51 (20):6271 - 9。doi: 10.1021 / jm8005417。Epub 2008年9月26日。

PubMed ID

18817365 (在PubMed

]

文摘

调查(SAR)的结构活性关系的一系列phthalazine-based p38的抑制剂。这些努力源于喹唑啉1和通过合理设计导致了开发一系列口服生物利用率,有效和选择性抑制剂。激酶选择性实现利用一组交互Ala157 p38alpha包括密切接触,占领的疏水性看门人口袋,和一个残留与Gly110翻转。替换的酞嗪药代动力学性质的影响,其中化合物16显示最理想的配置文件。口服剂量(0.03毫克/公斤)的16个老鼠1 h有限合伙人之前挑战> TNFalpha生产下降50%。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
N-cyclopropyl-4-methyl-3 - [1 - (2-methylphenyl) phthalazin-6-yl]苯甲酰胺	增殖蛋白激酶14	集成电路50 (nM)	0.8	N /一个	N /一个	细节
N-cyclopropyl-4-methyl-3 - {2 - [(2-morpholin-4-ylethyl)氨基]quinazolin-6-yl}苯甲酰胺	增殖蛋白激酶14	集成电路50 (nM)	2.4	N /一个	N /一个	细节