利用多种基于碎片的设计策略发现和设计新型HSP90抑制剂。

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Huth JR, Park C, Petros AM, Kunzer AR, Wendt MD, Wang X, Lynch CL, Mack JC, Swift KM, Judge RA, Chen J, Richardson PL, Jin S, Tahir SK, Matayoshi ED, Dorwin SA, Ladror US, Severin JM, Walter KA, Bartley DM, Fesik SW, Elmore SW, Hajduk PJ

利用多种基于碎片的设计策略发现和设计新型HSP90抑制剂。

Chem Biol Drug Des 2007 july;70(1):1-12。

PubMed ID

17630989 (PubMed视图

］

摘要

分子伴侣HSP90已被证明通过稳定负责恶性表型的关键蛋白质来促进癌细胞存活。我们在此报告基于平行片段的药物设计方法在新型HSP90抑制剂设计中的结果。最初的氨基嘧啶引线是用高通量有机合成来制备纳米摩尔酶抑制剂。第二个位点引线也被确定，它们以两种不同的形式与HSP90结合，一种“开放”形式和一种“封闭”形式。有趣的是，针对这两种构象的链接片段方法成功地生产了新型的微摩尔抑制剂。总的来说，本研究表明，由于活性位点固有的灵活性，只需少量片段命中，HSP90就可以生成多个先导序列。因此，存在大量的机会使用这些先导系列开发临床有用的HSP90抑制剂治疗癌症。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(3 e) 3 - [(phenylamino) methylidene] dihydrofuran-2——(3 h)	热休克蛋白hsp90 - α	Kd (nM)	1.50 e + 05	7．5	25	细节
(6) - 3-BROMO-2-NAPHTHYL 1 3 5-TRIAZINE-2 4-DIAMINE	热休克蛋白hsp90 - α	Kd (nM)	< 1.0 e + 4	7．5	25	细节
(6) - 3-BROMO-2-NAPHTHYL 1 3 5-TRIAZINE-2 4-DIAMINE	热休克蛋白hsp90 - α	Ki (nM)	3.20 e + 02	7．5	25	细节