使用多重分子动力学模拟和对接研究的人类雄激素受体配体结合域与睾酮和非甾体配体的同源建模。

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Marhefka CA, Moore BM 2nd, Bishop TC, Kirkovsky L, Mukherjee A, Dalton JT, Miller DD

使用多重分子动力学模拟和对接研究的人类雄激素受体配体结合域与睾酮和非甾体配体的同源建模。

中华医学化学杂志2001 5月24日;44(11):1729-40。

PubMed ID

11356108 (PubMed视图

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摘要

为了促进新型和更有效的雄激素受体配体的合理设计，已经建立了与睾酮结合的人雄激素受体配体结合域的三维模型。这些雄激素受体模型是基于高度同源的人孕激素受体配体结合域的晶体结构。在显式溶剂中采用无约束多分子动力学模拟，对雄激素受体的同源性进行了优化。与睾酮的17-羟基和3-酮基的关键h键伙伴分别是Asn705和Thr877，以及Gln711和Arg752。这些模型表明雄激素受体结合袋内存在一个独特的空腔，这可能对开发新型选择性雄激素受体配体有价值。影响配体结合的hAR结合袋内氨基酸突变的定性分析与这些雄激素受体模型一致。除睾酮外，通过与FlexX的柔性对接研究了几种羟基氟他胺类非甾体配体与雄激素受体的结合模式，随后通过分子动力学模拟对初始配合物进行了细化。这些对接研究表明，Asn705是羟基氟胺及其衍生物结合的重要决定因素，通过参与与这些配体的α -羟基部分的h键相互作用。此外，硝基功能模仿天然配体睾酮的3-酮基，并参与与Gln711和Arg752的h键相互作用。通过这些对接研究，我们提出了手性羟基氟酰胺衍生物的对映选择性结合机制，并在先前报道的羟基氟酰胺及其衍生物的构效关系基础上进行了扩展。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(R) 3-bromo-2-hydroxy-2-methyl-n - [4-NITRO-3 (TRIFLUOROMETHYL)苯基]丙酰胺	雄性激素受体	Ki (nM)	0.3	N/A	N/A	细节