基于结构设计新颖有力nonpeptide凝血酶抑制剂。

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Hauel NH, Nar H, Priepke H,里斯U,斯达森JM, Wienen W

基于结构设计新颖有力nonpeptide凝血酶抑制剂。

J地中海化学。2002年4月25日,45 (9):1757 - 66。

PubMed ID

11960487 (在PubMed

]

文摘

血栓栓塞的临床症状是由过度刺激诱发凝血级联。在这种背景下,丝氨酸蛋白酶凝血酶起着关键的作用。因此相当大的努力一直致力于安全的发现,口服这种酶的抑制剂。的x射线晶体结构的基础上peptide-like凝血酶抑制剂NAPAP包裹着牛凝血酶,我们设计一个新的结构类nonpeptidic抑制剂使用1、2,5-trisubstituted苯并咪唑作为中央支架。由一系列的x射线结构分析,我们优化这些化合物的活性。凝血酶抑制在低摩尔范围能够达到虽然结合能主要来自非极性、疏水相互作用。改善体内力量,我们增加了整体的亲水性分子通过引入羧酸盐组。24 (BIBR 953)的极性化合物表现出最有利的活动概要体内。这种两性离子分子转化为double-prodrug 31 (BIBR 1048),显示出强烈的口语活动不同的动物物种。在这些结果的基础上,31日被选为临床开发。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
4 -苯甲脒(5-BENZENESULFONYLAMINO-1-METHYL-1H-BENZOIMIDAZOL-2-YLMETHYL)	凝血酶原	集成电路50 (nM)	1500年	N /一个	N /一个	细节