Structure-guided酪氨酸激酶的亲和力探针开发使用化学遗传学。

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布莱尔JA, Rauh D,龚C, Yun CH,风扇QW、骑H, C,艾克MJ,维斯佤邦,Shokat公里

Structure-guided酪氨酸激酶的亲和力探针开发使用化学遗传学。

4月Nat化学杂志。2007;3 (4):229 - 38。Epub 2007年3月4。

PubMed ID

17334377 (在PubMed

]

文摘

关键部件在几乎每一个信号转导通路,蛋白激酶有吸引力的目标细胞信号的调控小分子抑制剂。我们报告6-acrylamido-4-anilinoquinazoline structure-guided发展不可逆转的激酶抑制剂,强有力地和选择性的目标合理设计激酶轴承两个选择性元素不是发现在任何野生型激酶:残electrophile-targeted半胱氨酸和甘氨酸看门人残渣。Cocrystal两种不可逆的喹唑啉抑制剂结构绑定到表皮生长因子受体(EGFR)或设计c - src显示共价抑制剂绑定到目标半胱氨酸(Cys797 EGFR和Cys345工程c - src)。以适应新的共价键,喹唑啉核心采用位置不同于那些在激酶结构可逆喹唑啉抑制剂。这些结构的基础上,我们开发了一个荧光6-acrylamido-4-anilinoquinazoline亲和力调查报告激酶细胞信号所需的分数,我们使用这些试剂测定的数量之间的关系通过EGF和EGFR刺激其下游outputs-Akt Erk1 Erk2。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
N - (4-PHENYLAMINO-QUINAZOLIN-6-YL)丙烯酰胺	原癌基因酪氨酸受体激酶Src	集成电路50 (nM)	> 27000	N /一个	N /一个	细节
pd - 168393	原癌基因酪氨酸受体激酶Src	集成电路50 (nM)	> 27000	N /一个	N /一个	细节