酰脲作为人肝糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗2型糖尿病。

文章的细节

引用

复制到剪贴板

Klabunde T, Wendt KU, Kadereit D, Brachvogel V, Burger HJ, Herling AW, Oikonomakos NG, Kosmopoulou MN, Schmoll D, Sarubbi E, von Roedern E, Schonafinger K, Defossa E

酰脲作为人肝糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗2型糖尿病。

中华医学化学杂志2005 10月6日;48(20):6178-93。

PubMed ID

16190745 (PubMed视图

］

摘要

使用集中筛选的方法，酰基尿素已被发现作为一类新的抑制人类肝糖原磷酸化酶(hlGPa)。兔肌糖原磷酸化酶b配合物的x射线结构筛选hit 1 (IC50 = 2 microM)表明，1与二聚酶的主要变构效应位点AMP位点结合。由x射线结构数据支持的第一轮化学优化得到衍生物21，其抑制hlGPa的IC50为23 +/- 1 nM，但在分离的大鼠肝细胞中仅表现出中等的细胞活性(IC50 = 6.2微米)。进一步优化由(i)从24种化合物的训练集获得的3D药效团模型指导，揭示了生物活性的关键化学特征;(ii) 21与hlGPa配合物的1.9埃晶体结构。合成了第二组化合物，并得到42种细胞活性提高的化合物(hlGPa IC50 = 53 +/- 1 nM;肝细胞IC50 = 380 nM)。给麻醉的Wistar大鼠注射42剂可显著降低胰高血糖素诱导的高血糖峰值。这些发现与抑制肝糖原分解一致，支持酰脲类药物用于2型糖尿病的治疗。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
N - (2-CHLORO-4-FLUOROBENZOYL) - N ' - (5-HYDROXY-2-METHOXYPHENYL)尿素	糖原磷酸化酶，肝脏形态	IC 50 (nM)	23	N/A	N/A	细节
N - (2-CHLORO-4-FLUOROBENZOYL) - N ' - (5-HYDROXY-2-METHOXYPHENYL)尿素	糖原磷酸化酶，肝脏形态	IC 50 (nM)	22.91	N/A	N/A	细节