识别一个新陈代谢稳定triazolopyrimidine-based dihydroorotate脱氢酶抑制剂与小鼠的抗疟活性。

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Gujjar R, Marwaha El Mazouni F,白色,白色的KL, Creason年代,Shackleford DM,鲍德温J,查曼WN, Buckner FS,查曼年代,Rathod PK,菲利普斯马

识别一个新陈代谢稳定triazolopyrimidine-based dihydroorotate脱氢酶抑制剂与小鼠的抗疟活性。

J地中海化学。2009年4月9日,52 (7):1864 - 72。doi: 10.1021 / jm801343r。

PubMed ID

19296651 (在PubMed

]

文摘

恶性疟原虫造成1 - 2每年数百万人死亡。然而目前的药物疗法是受到阻力。我们先前描述的有力和选择性triazolopyrimidine-based抑制剂恶性疟原虫dihydroorotate脱氢酶(PfDHODH)体外抑制寄生虫增长;然而,他们体内都没有活动。缺乏功效知识在这里,我们表明,p .小鼠鼠体内导致可怜的等离子体暴露和减少力量对p .鼠DHODH。含有萘基化合物(DSM1)或anthracenyl (DSM2),等离子体暴露在重复剂量减少。Phenyl-substituted triazolopyrimidines合成导致较低的类似物的识别预测人类肝微粒体代谢和显示长期暴露在老鼠身上。包含p-trifluoromethylphenyl化合物21 (DSM74),抑制p .鼠体内小鼠口服后的增长。这项研究提供了第一个概念证明,DHODH抑制剂可以抑制疟原虫的生长在体内,验证DHODH作为抗疟化疗的新目标。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
5-methyl-N - [4 - (trifluoromethyl)苯基][1、2、4]triazolo pyrimidin-7-amine (1、5)	Dihydroorotate脱氢酶(醌),线粒体	集成电路50 (nM)	> 100000	8	20.	细节
(1、2、4)N-anthracen-2-yl-5-methyl triazolo pyrimidin-7-amine (1、5)	Dihydroorotate脱氢酶(醌),线粒体	集成电路50 (nM)	> 200000	8	20.	细节