Fragment-based发现pyrazol-4-yl尿素(AT9283),一个多目标与强有力的极光激酶活性激酶抑制剂。

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Fragment-based发现pyrazol-4-yl尿素(AT9283),一个多目标与强有力的极光激酶活性激酶抑制剂。

J地中海化学。2009年1月22日,52 (2):379 - 88。doi: 10.1021 / jm800984v。

PubMed ID

19143567 (在PubMed

]

文摘

在这里,我们描述一个临床的识别候选人通过基于结构优化的配体高效pyrazole-benzimidazole片段。极光激酶发挥关键作用的调节有丝分裂和近年来成为治疗癌症的有吸引力的目标。使用小说soakable生成x射线晶体结构形式的极光和被用来驱动优化向强大的(IC(50)约3海里)双极光/ Aurora B抑制剂。这些化合物抑制HCT116细胞的生长和存活,产生多倍体细胞表型通常与极光激酶抑制B相关联。优化最终导致细胞活性及理化特性的鉴定化合物16 (AT9283)。除了极光和Aurora B、复合16还发现其他一些激酶抑制包括JAK2和Abl (T315I)。这种化合物在体内功效在异种移植物模型和目前正在评估在第一阶段临床试验。

DrugBank数据引用了这篇文章

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(2)- 1 h-pyrazol-3-yl 1 h-benzimidazole	极光激酶的	集成电路50 (nM)	910年	7	22	细节
N - [3 - (1 h-benzimidazol-2-yl) 1 h-pyrazol-4-yl]苯甲酰胺	极光激酶的	集成电路50 (nM)	5.9	7	22	细节
N - [3 - (1 h-benzimidazol-2-yl) 1 h-pyrazol-4-yl]苯甲酰胺	细胞周期蛋白依赖性激酶2	集成电路50 (nM)	52	7.2	22	细节