识别imidazo-pyrrolopyridines小说和强有力的JAK1抑制剂。

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Kulagowski JJ,布莱尔W,公牛RJ, Chang C,德斯穆克G,戴克HJ, Eigenbrot C, Ghilardi N,吉本斯P,哈里森TK,休伊特公关,Liimatta M,赫尔利,约翰逊,约翰逊T,肯尼JR, Bir克里P Maxey RJ、资助者、R Mortara K,遭到穆雷J, Narukulla R,什叶派年代,Steffek M, Ubhayakar年代,Ultsch M, van Abbema,病房,Waszkowycz B, Zak M

识别imidazo-pyrrolopyridines小说和强有力的JAK1抑制剂。

J地中海化学。2012年6月28日;55 (12):5901 - 21。doi: 10.1021 / jm300438j。Epub 2012年6月11日。

PubMed ID

22591402 (在PubMed

]

文摘

治疗原理提出了治疗炎症性疾病,如类风湿性关节炎(RA)、JAK1通路的特定目标。检查的首选绑定构象临床有效,pan-JAK抑制剂1导致识别的一部小说,三环铰链支架3有约束力。探索通过一系列cycloamino和SAR cycloalkylamino类似物显示该模板非常宽容的替代,与温和的倾向在JAK2 JAK1对碘氧基苯甲醚的选择性。本研究最终以确定subnanomolar JAK1抑制剂如22岁至49岁、拥有优秀的细胞能力,良好的老鼠药代动力学特征,和优秀的激酶选择性。确定绑定模式系列JAK1和JAK2的x射线晶体学支持类似物的设计增强亲和力和选择性。

DrugBank数据引用了这篇文章

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Ruxolitinib	酪氨酸受体激酶JAK2	集成电路50 (nM)	2.8	N /一个	N /一个	细节
Tofacitinib	Non-receptor酪氨酸受体激酶TYK2	Ki (nM)	7.8	N /一个	N /一个	细节
Tofacitinib	Non-receptor酪氨酸受体激酶TYK2	Ki (nM)	4.39	N /一个	N /一个	细节
Tofacitinib	酪氨酸受体激酶JAK2	Ki (nM)	0.7	N /一个	N /一个	细节
Tofacitinib	酪氨酸受体激酶JAK2	Ki (nM)	0.99	N /一个	N /一个	细节
Tofacitinib	酪氨酸受体激酶JAK3	Ki (nM)	0.4	N /一个	N /一个	细节
Tofacitinib	酪氨酸受体激酶JAK3	Ki (nM)	0.24	N /一个	N /一个	细节