发现和优化的c - 2甲基imidazopyrrolopyridines强而有力且口服生物利用率JAK1 JAK2抑制剂的选择性。

文章的细节

引用

复制到剪贴板

Zak M, Mendonca R, Balazs M,巴雷特K, Bergeron P,布莱尔WS, Chang C,德斯穆克G,狄维士J, Dragovich PS, Eigenbrot C, Ghilardi N,吉本斯P, Gradl年代,洗澡C、哈难EJ,哈尔斯塔E,休伊特公关,赫尔利,金T,约翰逊,约翰逊T,肯尼JR,克勒曼氏金融,Bir克里P Kulagowski JJ,她们年代,廖J, Liimatta M,林Z, Lupardus PJ, Maxey RJ,默里JM,船型雪橇R,罗德里格斯M,残酷的年代,什叶派年代,Steffek M, Ubhayakar年代,Ultsch M, van Abbema,病房SI,肖小L, Y

发现和优化的c - 2甲基imidazopyrrolopyridines强而有力且口服生物利用率JAK1 JAK2抑制剂的选择性。

J地中海化学。2012年7月12日;55 (13):6176 - 93。doi: 10.1021 / jm300628c。Epub 2012年6月28日。

PubMed ID

22698084 (在PubMed

]

文摘

我们在此报告的发现c - 2甲基取代imidazopyrrolopyridine系列及其优化提供有力和口服生物利用率JAK1 JAK2抑制剂的选择性。c - 2甲基取代抑制剂4展出不仅改善JAK1效力相对于未被取代的化合物3也显著JAK1 vs JAK2选择性(20倍和> 33倍在生化和细胞化验,分别)。4在复杂的特征x射线结构JAK1和JAK2划定。努力改善的体外和体内ADME性质4,同时保持JAK1选择性,最终发现了一个高度优化和平衡的抑制剂(20)。20的生物学特性的细节披露包括JAK1 vs JAK2选择性水平,临床前体内PK概况、性能在体内JAK1-mediated PK / PD模型,和属性与JAK1 x射线结构复杂。

DrugBank数据引用了这篇文章

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Ruxolitinib	酪氨酸受体激酶JAK2	EC 50 (nM)	12	N /一个	N /一个	细节
Ruxolitinib	酪氨酸受体激酶JAK2	Ki (nM)	0.1	N /一个	N /一个	细节
Tofacitinib	酪氨酸受体激酶JAK2	EC 50 (nM)	93年	N /一个	N /一个	细节