CoMFA HQSAR研究6、7-dimethoxy-4-pyrrolidylquinazoline衍生品phosphodiesterase10A抑制剂。

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Kulkarni党卫军,帕特尔先生,Talele TT

CoMFA HQSAR研究6、7-dimethoxy-4-pyrrolidylquinazoline衍生品phosphodiesterase10A抑制剂。

Bioorg医疗化学。2008年4月1;16 (7):3675 - 86。doi: 10.1016 / j.bmc.2008.02.013。Epub 2008年2月8日。

PubMed ID

18299198 (在PubMed

]

文摘

Phosphodiesterase10A (PDE10A)是一种重要的酶,在细胞内产生了不同的生物行为信号系统,成为一个新兴的目标疾病,如精神分裂症、亨廷顿氏病和糖尿病。当前三维构象研究的目的是揭示的一些结构参数管理PDE10A PDE3A / B抑制活动。因此,比较分子场分析(CoMFA)和全息图定量结构活性关系(HQSAR)研究进行了在最近报道6日7-dimethoxy-4-pyrrolidylquinazoline衍生品PDE10A抑制剂。最好的使用atom-fit CoMFA模型校准方法的结合构象化合物21作为模板产生立体参数作为主要贡献者(近70%)观察到的生物活性的变化。最好的CoMFA模型产生统计上显著的结果,与旨在(r (cv)(2))和传统相关性(r(中译)(2))系数为0.557和0.991,分别为21个训练集化合物。验证模型的外部组六个化合物产生了高(0.919)的预测价值。PDE10A CoMFA模型和PDE3A / B活动比较为了解决这些抑制剂的选择性问题。最好的PDE10A HQSAR模型得到的r (cv)(2) 0.704和0.902 r(中译)(2)使用原子,债券、连接、手性、捐赠者和受体片段的区别和4 - 7与三个组件的默认片段大小21个化合物。HQSAR模型预测化合物的外部测试集自好的实验值和预测值之间的协议是验证。综上所述,定量构效关系模型被发现准确预测目前的测试集的PDE10A抑制活性的化合物,为进一步优化产生可靠的线索喹唑啉衍生品的数据集。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
6,7-DIMETHOXY-4 - [(3 r) 3 - (2-NAPHTHYLOXY) PYRROLIDIN-1-YL]喹唑啉	营和cAMP-inhibited cGMP 3 ', 5 '环磷酸二酯酶10	Ki (nM)	12	N /一个	N /一个	细节
PQ-10	营和cAMP-inhibited cGMP 3 ', 5 '环磷酸二酯酶10	Ki (nM)	4	N /一个	N /一个	细节