高度有效的抑制剂的蛋氨酸aminopeptidase-2基于1,2,4-triazole药效团。
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马里诺JP Jr,费舍尔PW,霍夫曼,柯克帕特里克RB,詹森,约翰逊RK,马C,不受M,温顺的TD, Ryan博士舒尔茨C,史密斯WW,东奔西走DG, Tomazek小助教,Veber DF,熊WC,山本Y,山下式K,杨G,汤普森SK
高度有效的抑制剂的蛋氨酸aminopeptidase-2基于1,2,4-triazole药效团。
J地中海化学。2007年8月9日,50 (16):3777 - 85。Epub 2007年7月18日。
- PubMed ID
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17636946 (在PubMed]
- 文摘
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人类metalloprotease抑制剂的高通量筛选,蛋氨酸aminopeptidase-2 (MetAP2),发现了一个强有力的3-anilino-5-benzylthio-1类,2,4-triazole化合物。高效的数组和迭代合成氮杂四唑的苯胺导致SAR快速发展,benzylthio,三唑moeities。评估这些类似物在人类MetAP2酶分析鉴定了几个抑制剂的效能在50 - 100 picomolar范围。的有害影响的甲基化抑制剂效力anilino-triazole铵离子以及x射线晶体结构三唑102绑定MetAP2的活性部位,确认键之间的交互三唑铵离子活性部位钴原子,和他- 231侧链。结构中还提供了一个理由解释SAR三唑系列。关键苯胺(2-isopropylphenyl)和硫取代基(furanylmethyl)中标识SAR研究识别了强有力的抑制剂(103和104)内皮细胞增殖。氮杂四唑103年和104年也表现出剂量依赖性活动的主动脉瓣环组织血管生成模型强调MetAP2抑制剂的潜在效用作为抗癌药物。