比较bioactivation潜在的抗抑郁和肝毒素奈法唑酮与阿立哌唑结构模拟和销售毒品。
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鲍曼约,弗雷德里克KS, Sawant Walsky RL,考克斯LM, Obach RS, Kalgutkar
比较bioactivation潜在的抗抑郁和肝毒素奈法唑酮与阿立哌唑结构模拟和销售毒品。
药物金属底座Dispos。2008年6月,36 (6):1016 - 29。doi: 10.1124 / dmd.108.020545。Epub 2008 3月10。
- PubMed ID
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18332080 (在PubMed]
- 文摘
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体外代谢/ bioactivation结构相关的中枢神经系统药物奈法唑酮(肝毒素)和阿立哌唑(nonhepatotoxin)在人肝微粒体,试图理解毒理学资料的差异。NADPH-supplemented微粒体孵化项目的奈法唑酮、谷胱甘肽生成配合来自硫醇的醌型的中间体。包含氰化物提供含氰基的轭合物iminium离子来源于哌嗪环的α碳氧化奈法唑酮和下游代谢物。尽管阿立哌唑的arylpiperazine主题并没有屈服于bioactivation, dihydroquinolinone组bioactivated通过一个中间一羟基的代谢物活性物种,被谷胱甘肽。研究合成dehydroaripiprazole代谢物显示一个类似的谷胱甘肽共轭低分子量2 Da。根据拟议中的谷胱甘肽共轭结构,bioactivation序列涉及芳香ortho-or para-hydroxylation quinolinone上提出了氧化到quinone-imine紧随其后。P4503A4失活在微粒体的研究表明,与奈法唑酮、阿立哌唑不是一个时间-浓度酶的抑制剂。总的来说,这些研究强化了这一观念:并不是所有的药物都是bioactivated体外引起体内的毒性反应。明显改善安全性的一个可能的解释阿立哌唑(与奈法唑酮)尽管伴随bioactivation责任是大大改善了药物动力学(提高口服生物利用度,消除半衰期更长),由于减少了P4503A4-mediated代谢/ bioactivation,导致较低的剂量(5 - 20毫克/天)与奈法唑酮(200 - 400 mg /天)。这个属性可能降低了活性代谢物的全身负担曝光和不得超过一个阈值所需的毒性。
