MK-1775对Wee1激酶的小分子抑制选择性地使p53缺陷的肿瘤细胞对dna损伤剂敏感。

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平井H、岩泽Y、冈田M、新井T、西田T、小林M、木村T、金子n、大谷J、山中K、Itadani H、高桥铃木I、深泽K、大木H、南部T、江J、酒井T、荒川H、坂本T、坂原T、吉泉T、水井S、小谷H

MK-1775对Wee1激酶的小分子抑制选择性地使p53缺陷的肿瘤细胞对dna损伤剂敏感。

分子癌症杂志2009 11月;8(11):2992-3000。doi: 10.1158 / 1535 - 7163. - mct - 09 - 0463。Epub 2009 11月3日。

PubMed ID

19887545 (PubMed视图

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摘要

Wee1是一种酪氨酸激酶，可磷酸化并使CDC2失活，并参与G(2)检查点信号。由于p53是G(1)检查点的关键调节因子，p53缺陷的肿瘤在DNA损伤后仅依赖G(2)检查点。因此，这种肿瘤通过抑制Wee1选择性地对dna损伤剂敏感。在这里，我们报告了一种有效的选择性Wee1激酶小分子抑制剂MK-1775的发现。这种化合物抑制CDC2 Tyr15位点的磷酸化(CDC2Y15)， CDC2Y15是细胞中Wee1激酶的直接底物。MK-1775废除了G(2) DNA损伤检查点，在p53缺陷细胞中与DNA损伤化疗药物如吉西他滨、卡铂和顺铂联合导致细胞凋亡。在体内，MK-1775增强了这些药物对肿瘤生长的抑制作用，联合治疗不会显著增加毒性。MK-1775抗肿瘤作用的增强与肿瘤组织和皮肤毛囊中CDC2Y15磷酸化的抑制密切相关。我们的数据表明，Wee1抑制为治疗多种人类恶性肿瘤提供了一种新方法。

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
Adavosertib	wee1样蛋白激酶	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节