替伯龙在人肝脏中的代谢是由醛酮还原酶(AKR)1C亚家族的四种亚型的3 α /3 β -羟基甾体脱氢酶活性催化的。

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Steckelbroeck S, Oyesanmi B, Jin Y, Lee SH, Kloosterboer HJ, Penning TM

替伯龙在人肝脏中的代谢是由醛酮还原酶(AKR)1C亚家族的四种亚型的3 α /3 β -羟基甾体脱氢酶活性催化的。

中国药物学杂志，2006年3月27日(3):1 -9。doi: 10.1124 / jpet.105.091587。Epub 2005年12月8日。

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16339391 (PubMed视图

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摘要

替伯龙[[7 α，17 α]-17-羟基-7-甲基-19-诺孕烯-5(10)-en-20- n-3- 1]用于治疗更年期症状和预防骨质疏松症。它通过对3 -和3 -羟代谢物和delta - 4异构体的位点特异性代谢发挥组织选择性作用。重组人细胞质醛酮还原酶1C1和1C2 (AKR1C1和AKR1C2)产生3 β -羟基替伯酮，肝脏特异性的AKR1C4主要产生3 α -羟基替伯酮。这些观察结果可能解释了3 - β -羟基tibolone在靶组织中的出现和3 - α -羟基tibolone在循环中的出现。使用肝脏解剖样本(表达AKR1C1-AKR1C4)，替伯龙通过3 α -和3 β -羟基类固醇脱氢酶(HSD)活性被还原。3 β -羟基替伯酮仅在细胞质中形成，并被akrcc2特异性抑制剂5β -胆酸-3 α， 7 α -diol抑制。akr1c4选择性抑制剂酚酞抑制了3 - α -羟基替伯酮的胞质形成。这些立体异构体的比例为4:1，有利于3 -羟基替伯酮。在HepG2细胞胞浆和完整细胞(不表达AKR1C4)中，替伯龙被完全还原为3 β -羟基替伯龙，并被AKR1C1-AKR1C3抑制剂氟灭酸阻断。在原代肝细胞(表达AKR1C1-AKR1C4)中，以4:1的比例再次观察到tibolone时间依赖性还原为3 β -和3 α -羟基tibolone。 3beta-HSD activity was inhibited by both 5beta-cholanic acid-3alpha,7alpha-diol and flufenamic acid, implicating a role for AKR1C2 and AKR1C1. By contrast, the formation of 3alpha-hydroxytibolone was exclusively inhibited by phenolphthalein implicating AKR1C4 in this reaction. 3beta- and 3alpha-Hydroxytibolone were rapidly metabolized into polar metabolites (>85%). The formation of minor amounts of tibolone was also observed followed by AKR1C-catalyzed epimerization. The low hepatic formation of 3alpha-hydroxytibolone suggests that AKR1C4 is not the primary source of this metabolite and instead it maybe formed by an intestinal or enterobacterial 3alpha-HSD.

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药物

Tibolone