针对甲状腺激素receptor-beta受体激动剂到肝脏可降低胆固醇和甘油三酯,提高治疗指数。
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江不MD、有线EE、Ito BR, H, Fujitaki JM,芬恩PD,张BH,侯J, Boyer SH, van Poelje PD, Linemeyer DL
针对甲状腺激素receptor-beta受体激动剂到肝脏可降低胆固醇和甘油三酯,提高治疗指数。
《美国国家科学院刊S a . 2007年9月25日,104 (39):15490 - 5。Epub 2007年9月18日。
- PubMed ID
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17878314 (在PubMed]
- 文摘
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尽管努力跨越四十年,甲状腺激素受体的治疗潜力(TR)受体激动剂降脂和抗肥胖药物基本上仍是无人在人类因为dose-limiting心脏的效果和影响甲状腺激素轴(那),肌肉新陈代谢,和骨代谢。TR受体激动剂的选择性TRbeta同种型表现出适度的保留在啮齿动物和灵长目动物心脏停搏,但无法低脂质没有诱导TRbeta-mediated那的抑制。在此,我们描述一个细胞色素P450-activated phosphonate-containing TR受体激动剂的药物前体展览增加了TR激活肝脏相对于肝外组织和一种改进的治疗指数。药代动力学对老鼠的研究表明,药物前体(2 r, 4 s) 4 - (3-chlorophenyl) 2 - [(3 5-dimethyl-4 - (4 ' -hydroxy-3 ' -isopropylbenzyl)苯酚的氧)甲基]2-oxido - [1、3、2] -dioxaphosphonane (MB07811)经历了初步的肝提取和乳沟的药物前体生成带负电荷的TR受体激动剂(3 5-dimethyl-4 - (4 ' -hydroxy-3 ' -isopropylbenzyl)苯氧基)methylphosphonic酸(MB07344),分配差到大多数组织和迅速消除胆汁。增强肝脏靶向进一步演示了通过比较MB07811 3的影响,5、3 ' -triiodo-l-thyronine (T(3))和non-liver-targeted TR受体激动剂,3,5-dichloro-4——(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)苯乙酸(kb - 141)在肝脏TR agonist-responsive基因的表达和六个肝外组织。肝靶向的药物效果很明显,在正常的老鼠,MB07811增加心脏的展出,在食源性肥胖老鼠,,与kb - 141, MB07811胆固醇和降低血清和肝脏甘油三酯在剂量缺乏对体重的影响,血糖,那。这些结果表明,针对TR受体激动剂对肝脏有可能降低胆固醇和甘油三酸酯水平可以接受的安全性。