临床研究评估CYP1A2和CYP3A4 AZD7325感应,选择性GABA (A)受体调节剂——一个体外和体内的比较。

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周D, Sunzel M, Ribadeneira MD,史密斯,德赛D,林J,格林西南

临床研究评估CYP1A2和CYP3A4 AZD7325感应,选择性GABA (A)受体调节剂——一个体外和体内的比较。

Br中国新药杂志。2012年7月,74 (1):98 - 108。doi: 10.1111 / j.1365-2125.2011.04155.x。

PubMed ID

22122233 (在PubMed

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文摘

已经知道是什么这个问题:* AZD7325口头管理,有力,选择性gamma-amino-butyric酸(GABA (A)) alpha2 3受体调制器用于治疗焦虑。*的感应效果AZD7325 CYP1A2和CYP3A4尚未系统研究。这个研究补充道:*体外研究表明,AZD7325是温和CYP1A2 CYP3A4诱导物诱导物和有效。*后续临床研究在健康的志愿者证明AZD7325只有弱诱导的预期有效剂量的药物代谢动力学CYP3A4敏感的衬底,咪达唑仑,并没有影响CYP1A2衬底的药物代谢动力学,咖啡因。AZD7325曝光后没有明显变化,咪达唑仑或咖啡因与AZD7325孤单。*的研究表明,临床接触诱导物中起关键作用的测定细胞色素P450感应的候选药物的风险。目的:调查潜在的AZD7325诱导CYP1A2和CYP3A4酶的活动。方法:归纳法CYP1A2和CYP3A4 AZD7325首次评估使用人工培养的肝细胞。多个10毫克剂量的影响AZD7325咪达唑仑和咖啡因药物动力学的研究在健康受试者。结果:最高CYP1A2和CYP3A4感应反应观察在人类肝细胞处理1或10 microm AZD7325,在17.9% - -54.9%和76.9% - -85.7%的积极控制反应,分别。 The results triggered the further clinical evaluation of AZD7325 induction potential. AZD7325 reached a plasma C(max) of 0.2 microm after 10 mg daily dosing to steady-state. AZD7325 decreased midazolam geometric mean AUC by 19% (0.81-fold, 90% CI 0.77, 0.87), but had no effect on midazolam C(max) (90% CI 0.82, 0.97). The mean CL/F of midazolam increased from 62 l h(-1) (midazolam alone) to 76 l h(-1) when co-administered with AZD7325. The AUC and C(max) of caffeine were not changed after co-administration of AZD7325, with geometric mean ratios (90% CI) of 1.17 (1.12, 1.23) and 0.99 (0.95, 1.03), respectively. CONCLUSIONS: While AZD7325 appeared to be a potent CYP3A4 inducer and a moderate CYP1A2 inducer from in vitro studies, the expected efficacious dose of AZD7325 had no effect on CYP1A2 activity and only a weak inducing effect on CYP3A4 activity. This comparison of in vitro and in vivo results demonstrates the critical role that clinical exposure plays in evaluating the CYP induction risk of a drug candidate.

DrugBank数据引用了这篇文章

药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
azd - 7325	γ-氨基丁酸受体亚基α2	蛋白质	人类	是的	积极的变构调制器	细节
azd - 7325	γ-氨基丁酸受体亚基alpha 3	蛋白质	人类	是的	积极的变构调制器	细节

药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
苯巴比妥	细胞色素P450 2 c9	蛋白质	人类	未知的	底物 诱导物	细节