促肾上腺皮质激素的释放因子I型受体机制监管nonpeptide拮抗剂。

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凌老霍尔,沙利文SK, N, Crowe PD, Grigoriadis DE

促肾上腺皮质激素的释放因子I型受体机制监管nonpeptide拮抗剂。

摩尔杂志。2003年3月,63 (3):751 - 65。

PubMed ID

12606786 (在PubMed

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文摘

机制nonpeptide家庭B G protein-coupled受体配体的行动在很大程度上是未知的。这里,我们评估促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)(1) 1受体调节nonpeptide拮抗剂。在G protein-coupled拮抗剂机制研究(RG)和非耦合(R)的膜的受体Ltk(-)细胞表达克隆人类CRF(1)受体。R与拮抗剂(125)发现I-astressin 30 microM鸟苷5 ' - o - (3-thiotriphosphate在场,并使用(125)I-sauvagine RG检测。在R状态、nonpeptide拮抗剂antalarmin NBI 27914年NBI 35965, dmp - 696只是部分抑制(125)I-astressin绑定(22 - 32%最大抑制)。NBI 35965加速(125)I-astressin离解,只有部分增加了标记的IC(50)值sauvagine, CRF, urocortin取代(125)I-astressin绑定(通过4.0 - -7.1倍)。R状态的相互影响了使用[(3)H] NBI 35965:兴奋剂肽只是部分抑制绑定(13 - 40%)和加速[(3)H] NBI 35965分离。这些数据是定量符合nonpeptide拮抗剂和肽配体绑定空间不同的网站,相互,弱负协同(变构抑制)之间的绑定。在RG状态附近的化合物完全抑制(125)I-sauvagine绑定在低浓度放射性配体(79 - 94点)。NBI 35965没有完全抑制(125)I-sauvagine绑定在高放射性配体浓度(82 + / - 1%,1.3 - -2.1海里)和离解放缓(125)I-sauvagine I-CRF (125)。 The antagonist effect at RG is consistent with either strong allosteric inhibition or competitive inhibition at one of the peptide agonist binding sites. These findings demonstrate a novel effect of R-G interaction on the inhibitory activity of nonpeptide antagonists: Although the compounds are weak inhibitors of peptide binding to the R state, they strongly inhibit peptide agonist binding to RG. Strong inhibition at RG explains the antagonist properties of the compounds.

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