代谢和处置在癌症患者口服dabrafenib:提出了芳基氮参与碳碳键通过脱羧酶氧化后解理。
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Bershas哒,Ouellet D, Mamaril-Fishman DB, Nebot N,卡森西南,Blackman SC,莫里森RA,亚当斯杰,Jurusik KE, Knecht DM, Gorycki PD, Richards-Peterson勒
代谢和处置在癌症患者口服dabrafenib:提出了芳基氮参与碳碳键通过脱羧酶氧化后解理。
药物金属底座Dispos。2013年12月,41 (12):2215 - 24。doi: 10.1124 / dmd.113.053785。Epub 2013 10月4。
- PubMed ID
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24097902 (在PubMed]
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一个阶段我研究进行了评估的代谢和排泄[(14)C] dabrafenib (GSK2118436;N - {3 - (5 - (2-amino-4-pyrimidinyl) 2 -(1,1 -二甲基乙基)1,3-thiazol-4-yl] 2-fluorop henyl} 2, 6-difluorobenzene磺酰胺,显示出盐),BRAF抑制剂,在四个患者BRAF V600 mutation-positive肿瘤单剂量口服后的95毫克(80 microCi)。评估包括以下几点:1)等离子体dabrafenib和代谢物的浓度使用验证终极高性能液相色谱-串联质谱方法,2)血浆和血液放射性,3)尿和粪便放射性,4)代谢产物分析。结果显示放射性的平均总恢复为93.8%,与多数恢复粪便接种剂量(71.1%)。尿排泄占22.7%的剂量,没有父尿液中药物的检测。Dabrafenib代谢主要是通过氧化-丁基hydroxy-dabrafenib。carboxy-dabrafenib Hydroxy-dabrafenib经历进一步氧化,随后将通过pH-dependent desmethyl-dabrafenib脱羧。羧基的半衰期,desmethyl-dabrafenib超过了父母和hydroxy-dabrafenib(18 - 20比5 - 6小时)。基于等离子体浓度时间曲线下的面积,dabrafenib,羟基,羧基,和desmethyl-dabrafenib占11%,8%,54%,和3%的等离子体辐射。这些结果说明消除dabrafenib的主要途径是通过氧化代谢(剂量的48%)和胆汁排泄。 Based on our understanding of the decarboxylation of carboxy-dabrafenib, a low pH-driven, nonenzymatic mechanism involving participation of the aryl nitrogen is proposed to allow prediction of metabolic oxidation and decarboxylation of drugs containing an aryl nitrogen positioned alpha to an alkyl (ethyl or t-butyl) side chain.
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