二甲双胍选择性靶向复合物I能量转导的氧化还原控制。

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Cameron AR, Logie L, Patel K, Erhardt S, Bacon S, Middleton P, Harthill J, Forteath C, Coats JT, Kerr C, Curry H, Stewart D, Sakamoto K, Repiscak P, Paterson MJ, Hassinen I, McDougall G, Rena G

二甲双胍选择性靶向复合物I能量转导的氧化还原控制。

生物化学学报，2018;14(4):397 - 397。doi: 10.1016 / j.redox.2017.08.018。Epub 2017 8月26日

PubMed ID

28942196 (PubMed视图

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摘要

许多含胍类药物具有降糖作用，但大多数具有毒性，只有双胍类药物二甲双胍在临床持续使用。在这里，我们已经分离出二甲双胍独特的线粒体氧化还原控制特性，这可能是造成这种差异的原因。在原代肝细胞和H4IIE肝癌细胞中，我们发现抗高血糖双胍类药物DG5-DG10和双胍类药物苯双胍在细胞信号传导反应、糖异生启动子表达和肝细胞葡萄糖产生方面的效力比二甲双胍高1000倍。每种药物对细胞耗氧量的抑制作用相似，但在其他方面存在显著差异。所有双胍类药物和苯双胍均抑制亚线粒体颗粒中的NADH氧化，但二甲双胍不抑制，表明复合物I受到抑制，这也与WST-1测定的活细胞脱氢酶活性密切相关。与这些发现一致的是，在分离的线粒体中，DG8而不是二甲双胍导致NADH/NAD(+)对随着时间的推移而进一步减少，线粒体随之恶化，这表明DG8直接抑制复合物I和线粒体毒性。相反，二甲双胍选择性氧化线粒体NADH/NAD(+)对，而不触发线粒体恶化。总之，我们的研究结果表明，二甲双胍通过选择性地诱导复合物I中的氧化还原和质子转移域不再有效耦合的状态来抑制能量转导。

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药物

二甲双胍