体外评估14种蛋白激酶抑制剂对CYP2C8和CYP3A活性的时间依赖性抑制作用。

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费丽娟，李志刚，李志刚

体外评估14种蛋白激酶抑制剂对CYP2C8和CYP3A活性的时间依赖性抑制作用。

药物代谢处置。2014七月;42(7):1202-9。doi: 10.1124 / dmd.114.057695。Epub 2014年4月8日

PubMed ID

24713129 (PubMed视图

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摘要

先前的研究表明，几种蛋白激酶抑制剂是细胞色素P450 (CYP) 3A的时间依赖性抑制剂。我们筛选了14种激酶抑制剂对CYP2C8和CYP3A的时间依赖性抑制。分别以阿莫地喹n -去乙基化和咪达唑仑1'-羟基化反应作为CYP2C8和CYP3A活性的标记反应。用人肝微粒体评估了筛选、IC50转移和基于机制的抑制。在筛选中，与未进行预孵育的NADPH相比，在与NADPH预孵育30分钟后，博舒替尼异构体1、克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、勒斯特替尼、尼罗替尼、帕佐帕尼、萨拉卡替尼、索拉非尼和舒尼替尼表现出对CYP3A的抑制增强。Axitinib和vandetanib对CYP3A和CYP2C8的时间依赖性抑制检测呈阴性，而bosutinib是唯一对CYP2C8产生时间依赖性抑制的抑制剂。博舒替尼的抑制机制符合弱机制抑制，其灭活变量，支持半最大灭活率(KI)和最大灭活率(kinact)的抑制剂浓度分别为54.8微米和0.018 1/min。由于在这项工作的进行过程中，一些测试的抑制剂被报道会导致CYP3A4的机制性失活，因此没有完成详细的实验。然而，莱斯特替尼和萨拉卡替尼被确定为CYP3A的机制抑制剂。莱斯特替尼和萨拉卡替尼的KI和kinact分别为30.7 microM和0.040 1/min, 12.6 microM和0.096 1/min。 Inhibition of CYP2C8 by bosutinib was predicted to have no clinical relevance, whereas therapeutic lestaurtinib and saracatinib concentrations were predicted to increase the plasma exposure to CYP3A-dependent substrates by >/=2.7-fold. The liability of kinase inhibitors to affect CYP enzymes by time-dependent inhibition may have long-lasting consequences and result in clinically relevant drug-drug interactions.

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
Bosutinib	细胞色素P450 2C8	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
Bosutinib	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	没有	底物 抑制剂	细节
Crizotinib	细胞色素P450 3A亚家族(蛋白质组)	蛋白质组	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
Crizotinib	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
Crizotinib	细胞色素P450 3A5	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
埃罗替尼	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
吉非替尼	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
Lestaurtinib	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	没有	抑制剂	细节
Saracatinib	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	没有	抑制剂	细节
舒尼替	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	没有	底物 抑制剂	细节