奈斯托酮(R)作为一种新型孕激素用于非口服避孕:结构-活性关系和脑代谢研究。
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Kumar N, Fagart J, Liere P, Mitchell SJ, Knibb AR, Petit-Topin I, Rame M, El-Etr M, Schumacher M, Lambert JJ, rafstinin - oblin ME, Sitruk-Ware R
奈斯托酮(R)作为一种新型孕激素用于非口服避孕:结构-活性关系和脑代谢研究。
中国内分泌杂志，2017年1月1日;158(1):170-182。doi: 10.1210 / en.2016 - 1426。
- PubMed ID
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27824503 (PubMed视图］
- 摘要
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奈斯托酮(R) (NES)是一种用于避孕的强效非雄激素黄体酮。NES是一种合成黄体酮，可能具有神经保护和髓鞘再生潜力，作为额外的健康益处。在受体转激活实验中，NES在转激活人孕酮受体(PR)方面表现出比孕酮更强的效力。通过对接实验证实了这一点，NES在PR配体结合域(LBD)内的对接位置与孕酮相同，并在17 α -乙酰氧基和16-亚甲基与PR LBD之间形成额外的稳定接触，支持其比孕酮更高的药效。模拟物13-乙基NES与Met909也建立了与NES类似的接触，导致与NES具有相当的效力。相反，NES在人雄激素受体LBD内不稳定，导致雄激素受体转激活微不足道。由于孕酮在大脑中的作用既通过PR结合，也通过代谢物异孕烯醇酮与γ -氨基丁酸A型受体(GABAAR)的间接结合，我们研究了NES是否在大脑中代谢为3 α， 5 α -四氢酮酮(3 α， 5 α - thnes)，以及这种代谢物是否能与GABAAR相互作用。在雌性小鼠中，通过气相色谱/质谱分析，在血浆和大脑中都发现了低浓度的还原性NES代谢物。电生理研究表明，3alpha, 5alpha-THNES仅表现出有限的活性来增强gabaar对WSS-1细胞的反应，而不调节小鼠皮质神经元的突触GABAARs。因此，NES的还原代谢物(3 α， 5 α - thnes)无法激活GABAAR，这表明NES的神经保护和髓鞘再生作用是通过PR结合介导的，而不是通过其与GABAAR的相互作用介导的。
