抑制细胞色素P450 2D6:使用一系列奎尼丁和奎宁类似物的结构-活性研究。
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Hutzler JM, Walker GS, Wienkers LC
抑制细胞色素P450 2D6:使用一系列奎尼丁和奎宁类似物的结构-活性研究。
化学研究毒物。2003四月;16(4):450-9。doi: 10.1021 / tx025674x。
- PubMed ID
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12703961 (PubMed视图］
- 摘要
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一些药效团模型表明，细胞色素P450 2D6 (P450 2D6)的底物和抑制剂具有一个带正电荷的氮，该氮与天门冬氨酸301残基进行电荷对相互作用。为了研究P450 2D6结合的这种模式，合成了一系列立体异构体奎尼丁和奎宁的类似物，并通过抑制来筛选结合亲和力。结果显示，添加到奎尼丁氮(季盐)中的大体积取代基并不影响奎尼丁的抑制效力(IC(50) = 0.02微米)，这表明通过所谓的离子结合相互作用对该抑制剂的结合亲和力贡献极小。同时，观察到n -甲基、n -乙基和n -苄基quinquininium盐的抑制效力显著降低，这表明与奎尼丁的相应氮相比，该对映体的季氮与P450 2D6活性位点的一个不同区域相互作用。有趣的是，奎尼丁的酯化导致抑制效力的大量丧失，可能是由于羟基的氢键相互作用的破坏。这表明氢键比正电荷氮的电荷对相互作用更有助于奎尼丁的紧密结合。此外，奎宁苯甲酰酯的形成导致结合取向由II型转变为I型，同时P450 2D6抑制能力恢复。因此，奎宁的氢键和碱性氮的离子相互作用都有助于抑制效力，而羟基也明显有助于指导II型结合。总的来说，结果表明，在分析包括立体异构体在内的一系列化合物以建立描述P450 2D6结合的预测药效团/蛋白质模型时，假设碱性氮与天冬氨酸301的离子相互作用代表主要结合相互作用可能是不合适的。
引用本文的药物库数据
- 药物酶
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药物 酶 种类 生物 药理作用 行动 奎尼丁 细胞色素P450 2D6 蛋白质 人类 未知的抑制剂细节 奎宁 细胞色素P450 2D6 蛋白质 人类 未知的底物抑制剂细节 - 药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
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