细胞色素P-450 2E1和3A4参与人类水杨酸酯的5-羟基化。

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杜邦I, Berthou F, Bodenez P, Bardou L, Guirriec C, Stephan N, Dreano Y, Lucas D

细胞色素P-450 2E1和3A4参与人类水杨酸酯的5-羟基化。

《药物代谢杂志》1999年3月27日(3):322-6。

PubMed ID

10064561 (PubMed视图

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摘要

研究了人肝微粒体制剂将水杨酸羟化成2,3和2,5-二羟基苯甲酸(2,3- dhba和2,5- dhba)。动力学研究表明，水杨酸酯的5-羟基化有两个Km:一个高亲和Km为606微米，一个低亲和Km大于2毫米。从15个人类样本制备的肝微粒体在21.7 +/- 8.5 pmol/mg/min的代谢速率下催化2,5- dhba的形成。2,3 - dhba的形成不依赖于P-450。在用二乙基二硫代氨基甲酸盐(一种基于机制的P-450 2E1选择性抑制剂)预孵育微粒体后，2,5- dhba的形成被抑制了36 +/- 14%。此外，抑制效率与P-450 2E1特有的四种催化活性显著相关，而剩余活性与P-450 3A4的三种催化活性相关。Troleandomycin是一种对P-450 3A4具有选择性的机制型抑制剂，其对水杨酸5-羟基化的抑制作用为30 +/- 12%，且这种抑制作用与硝苯地平氧化显著相关，对P-450 3A4具有特异性。7个重组人P-450s对羟化水杨酸盐的能力表明，P-450 2E1和3A4对2,5 - dhba的形成有大约相等的贡献。重组蛋白P-450 2E1和3A4的Km值分别为280和513 microM，与人肝微粒体测定的高亲和Km值在同一范围内。12名酒精患者在戒断期开始时与15名对照组相比，在摄入1g乙酰水杨酸2小时后测量的血浆代谢比2,5- dhba /水杨酸增加了3倍。这些结果证实了乙醇诱导的P-450 2E1参与了人体内水杨酸酯的5-羟基化。 Furthermore, this ratio was still increased by 2-fold 1 week after ethanol withdrawal. This finding suggests that P-450 3A4, known to be also inducible by alcoholic beverages, plays an important role in this increase, because P-450 2E1 returned to normal levels in less than 3 days after ethanol withdrawal. Finally, in vivo and in vitro data demonstrated that P-450 2E1 and P-450 3A4, both inducible by alcohols, catalyzed the 5-hydroxylation of salicylate.

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药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
乙醇	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂 诱导物	细节