从体内信息预测由CYP3A4诱导引起的口服药物相互作用的一般框架。

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大野Y，久坂A，上野M，铃木H

从体内信息预测由CYP3A4诱导引起的口服药物相互作用的一般框架。

临床药典杂志，2008;47(10):669-80。doi: 10.2165 / 00003088-200847100-00004。

PubMed ID

18783297 (PubMed视图

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摘要

背景:细胞色素P450 (CYP) 3A4的诱导可能会将底物药物的血药浓度降低到不足十分之一，从而导致无效的药物治疗。虽然通过诱导CYP3A4介导的药物-药物相互作用(drug-drug interaction, ddi)的预测主要基于体外信息，但这些方法在准确性和适用性方面都取得了有限的成功。因此，一种可行的预测cyp3a4介导的诱导性ddi的方法具有重要的临床意义。目的:本研究的目的是构建一种可靠而准确的预测cyp3a4介导的诱导性ddi的方法。这种方法是在先前报道中用于预测抑制性ddi的原理的基础上发展起来的。该原理的一个独特之处在于，血浆浓度-时间曲线(AUC)下面积的变化程度是根据来自最小临床研究的体内信息而不使用体外数据来预测的。方法:分析基于1983-2007年期间37篇发表的文章中报道的42项人类DDI研究。动力学分析表明，连续给予CYP3A4诱导剂所产生的CYP3A4底物AUC的降低可近似于公式1/(1 + CRCYP3A4 * ICCYP3A4)，其中CRCYP3A4是CYP3A4对底物口服清除率的明显贡献的比例，ICCYP3A4是诱导CYP3A4所产生的底物清除率的明显增加。利用该方程，在10项DDI研究中，基于CYP3A4共给药标准底物(如辛伐他汀)的AUC降低，计算了7种诱导剂(波生坦、卡马西平、依非韦伦、苯妥英、吡格列酮、利福平和圣约翰草[金丝藤])的ICCYP3A4。基于先前报道的使用伊曲康唑或酮康唑等强效CYP3A4抑制剂的抑制性DDI研究的方法，计算了22种底物的CRCYP3A4。 RESULTS: The proposed method enabled the prediction of AUC reduction by CYP3A4 induction with any combination of these substrates and inducers (total 154 matches). To assess the accuracy of the prediction, the AUC reductions in 32 studies were analysed. We found that the magnitude of the deviation between the mean values of the observed and predicted AUCs of all substrate drugs was <20% of the AUCs of the respective substrate drugs before administration of the inducers. In addition, rifampicin was found to be the most potent inducer among the compounds analysed in the present study, with an ICCYP3A4 value of 7.7, followed by phenytoin and carbamazepine, with values of 4.7 and 3.0, respectively. The ICCYP3A4 values of the other CYP3A4 inducers analysed in the present study were approximately 1 or less, which suggests that the AUCs of coadministered drugs may not be reduced to less than approximately half, even if the drug is metabolized solely by CYP3A4. CONCLUSION: By using the method reported in the present study, the susceptibilities of a substrate drug of CYP3A4 to inductive DDIs can be predicted quantitatively. It was indicated that coadministration of rifampicin, phenytoin and carbamazepine may reduce plasma AUCs to less than half for a broad range of CYP3A4 substrate drugs, with CRCYP3A4 values greater than 0.13, 0.21 and 0.33, respectively.

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
Fosphenytoin	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	未知的	底物 诱导物	细节
苯妥英	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	没有	底物 诱导物	细节