米非司酮的微分氧化细胞色素P450 3 a4和a5:选择性失活的P450 3 a4。

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他YQ,汗KK柯瑞亚MA Halpert JR .

米非司酮的微分氧化细胞色素P450 3 a4和a5:选择性失活的P450 3 a4。

药物金属底座Dispos。2002年9月,30 (9):985 - 90。

PubMed ID

12167563 (在PubMed

]

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米非司酮的主要酶参与氧化细胞色素P450 3 a4 (CYP3A4),它经历了系统,由药物失活。然而,没有可用的信息与CYP3A5互动,第二个最丰富的人类肝脏CYP3A酶在成人。米非司酮重组产生CYP3A4 mono -氧化和didemethylated产品和一个C-hydroxylated代谢物,先前报道。然而,CYP3A5只产生脱甲基代谢物。明显的V (max)和K (M)值形成monodemethylated产品的CYP3A4和CYP3A5 46和30 nmol /分钟/ nmol P450,分别和36和16 microM,。米非司酮与CYP3A4, CYP3A5不是灭活。这个微分易感性的基础探讨了利用基因定点突变体的CYP3A4残渣转化为其3 a5。令人惊讶的是,这些替代品引起显著减少CYP3A4米非司酮失活。检查选择CYP3A4突变体在20其他职位表明C-hydroxylated产品的相对形成率不能占CYP3A4的微分磁化率和3 a5。一起这些结果表明,米非司酮未能东方CYP3A5本身的活性部位以这样一种方式,其propylenic集团是容易氧化,从而使CYP3A5无法产生C-hydroxylated产品或假定的烯酮导致酶失活。 Identification of mifepristone as a selective mechanism-based inactivation of CYP3A4 may be very useful in distinguishing between the two major CYP3A enzymes collectively responsible for the oxidative metabolism of over half of the drugs currently in use.

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