不同的抑制细胞色素P450 3 a4和a5的metabolite-inhibitor complex-forming药物。

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林McConn DJ 2, y,艾伦K, Kunze KL Thummel柯

不同的抑制细胞色素P450 3 a4和a5的metabolite-inhibitor complex-forming药物。

药物金属底座Dispos。2004年10月,32 (10):1083 - 91。doi: 10.1124 / dmd.32.10 . .

PubMed ID

15377640 (在PubMed

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文摘

本研究的目的是描述和比较可逆抑制和时间失活的细胞色素P450 3 a4和a5 (CYP3A4和CYP3A5)红霉素,地尔硫卓和nicardipine。在接下来的实验中,我们使用cDNA-expressed CYP3A Supersomes CYP3A-phenotyped人类肝脏微粒体。我们估计明显为可逆抑制常数(Ki(应用程序)和IC50)和不可逆动力学常数(Ki和kinact)时间抑制。基于一个聚合的Ki(应用程序)和IC50测量,所有抑制剂表现出更大的抑制效力CYP3A4和CYP3A5相比。此外,对于每一个抑制剂,CYP3A4的kinact CYP3A5大约高出4倍,表明更倾向CYP3A5 CYP3A4活性比的时间损失。不同光谱实验显示一个NADPH-dependent峰值约455海里(metabolite-inhibitor (MI)复杂]和CYP3A4孵化后的三种药物。没有可辨别的MI复杂CYP3A5孵化后形成的抑制剂。然而,当CYP3A4和CYP3A5与红霉素同时孵化,这两种酶似乎导致MI复杂的形成。额外的实验显示,红霉素类似的I型光谱变化导致当绑定CYP3A5和CYP3A4(分别为Ks = 48 microM 52 microM)。此外,CYP3A5只表现出适度的初始速度较慢,比去CYP3A4(内在间隙= 41和99 microl /分钟/ nmol)。 In conclusion, erythromycin, diltiazem, and nicardipine were weaker inhibitors of CYP3A5 and inactivated the enzyme at a slower rate than their respective effects on CYP3A4. With respect to erythromycin, the failure of CYP3A5 to form a MI complex appears to be the result of slowed or impaired metabolic events downstream from the initial catalytic step, possibly due to a different orientation of the substrate molecule in the active site.

DrugBank数据引用了这篇文章

药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
红霉素	细胞色素P450 3 a5	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
Nicardipine	细胞色素P450 3 a5	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节