Halofantrine在人微粒体中的代谢:CYP 3A4和CYP 3A5的主要作用。

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Baune B, Flinois JP, Furlan V, Gimenez F, Taburet AM, Becquemont L, Farinotti R

Halofantrine在人微粒体中的代谢:CYP 3A4和CYP 3A5的主要作用。

中华药物学杂志1999 04;51(4):419-26。

PubMed ID

10385214 (PubMed视图

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摘要

我们已经阐明了在人肝微粒体中参与halofantrine n - debutyylation的不同酶的贡献。还研究了酮康唑和细胞色素P450 (CYP) 3A底物对halofantrine代谢的影响。抗疟药氟芳汀被代谢成一种主要代谢物n -初丁基氟芳汀。在9个人肝脏的微粒体中，halofantrine的N-debutylation高度可变，其表观Michaelis-Menten常数V(max)和K(m)值分别为215+/-172 pmol min(-1) mg(-1)和48+/-26 micromol L(-1)(平均+/-标准偏差)。N-debutylhalofantrine的形成是细胞色素P450 (CYP)介导的。使用个别CYPs选择性抑制剂的研究揭示了cyp3as在N-debutylhalofantrine形成中的作用。α -萘黄酮，一种CYP 3A激活剂，增加代谢物的形成。在来自12个人类肝脏的微粒体中，halofantrine n -脱乙酰化率与CYP 3A4相对水平密切相关(P = 0.002)，与CYP 2C8水平相关性较弱，但显著(P = 0.025)。为了进一步表征cypn介导的halofantrine代谢，用表达特异性CYP 3A4、CYP 3A5、CYP 2D6、CYP 2C8和CYP 2C19的酵母微粒体进行孵育。与CYP 3A5和CYP 2C8相比，CYP 3A4的N-debutylhalofantrine的生成率分别为6倍和12倍。 CYP 2D6 and CYP 2C19 did not mediate the N-debutylation of halofantrine, but, because in-vivo CYP 2C8 is present at lower concentrations than CYP 3A in the liver in man, the involvement of CYP 3As would be predominant. Diltiazem, erythromycin, nifedipine and cyclosporin (CYP 3A substrates) inhibited halofantrine metabolism. Similarly, ketoconazole inhibited, non-competitively, formation of N-debutylhalofantrine with an inhibition constant, K(i), of 0.05 microM. The theoretical percentage inhibition of halofantrine metabolism in-vivo by ketoconazole was estimated to be 99%. These results indicate that both CYP 3A4 and CYP 3A5 metabolize halofantrine, with major involvement of CYP 3A4. In-vivo, the other CYPs have a minor role only. Moreover, strong inhibition, and consequently increased halofantrine cardiotoxicity, might occur with the association of ketoconazole or other CYP 3A4 substrates.

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
Halofantrine	细胞色素P450 2C8	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
Halofantrine	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
Halofantrine	细胞色素P450 3A5	蛋白质	人类	未知的	底物	细节