体外代谢药物之间相互作用的Dabrafenib:调查和定量推断P450-mediated DDI的风险。

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劳伦斯SK,阮D,鲍文C, Richards-Peterson L, Skordos千瓦

体外代谢药物之间相互作用的Dabrafenib:调查和定量推断P450-mediated DDI的风险。

药物金属底座Dispos。2014年7月,42 (7):1180 - 90。doi: 10.1124 / dmd.114.057778。Epub 2014年4月18日。

PubMed ID

24748562 (在PubMed

]

文摘

Dabrafenib是V600有力ATP-competitive抑制剂突变b-rapidly加速纤维肉瘤(b - raf)激酶目前在美国批准用于治疗转移性黑素瘤。研究在人类肝微粒体,进行了重组人细胞色素P450酶(P450),和人类肝细胞研究的潜力dabrafenib及其主要代谢物实施循环(ddi)以及药代动力学的药物之间的相互反应有自己的药物动力学coadministered药物(受害者)的影响。Dabrafenib代谢是由CYP2C8(56%到67%)和CYP3A4 (24%);此外,它表明抑制CYP2C8, 2 c9, 2 c19 3 a4(阿托伐他汀)和(硝苯地平),计算IC50值为8.2,7.2,22.4,16和32妈妈。它也演示了metabolism-dependent抑制CYP3A4最大失活速率常数为0.040分钟(1)和浓度要求实现half-maximal失活38 CYP3A4的妈妈。Hydroxy-dabrafenib抑制CYP1A2 2 c9, 3 a4(咪达唑仑)计算的IC50值83,29日,44岁的妈妈,carboxy-dabrafenib没有抑制的P450酶测试。Desmethyl-dabrafenib抑制CYP2B6 2 c8 2 c9, 2 c19,和3 a4(咪达唑仑、阿托伐他汀和硝苯地平)IC50值计算的78年,47岁的6.3,36岁,17岁,20日和28日妈妈。30岁时妈妈dabrafenib显示增加CYP2B6和CYP3A4 mRNA表达的诱导的说明。这些发现的潜在临床意义探讨了利用机械的静态数学模型来估计的大小变化(曲线下的面积变化)由于P450-mediated DDI交互。这种风险评估方法表明dabrafenib不大可能犯下任何体内ddi抑制机制,但可能诱导物的CYP3A4和CYP3A4和CYP2C8抑制剂的受害者。 Furthermore, inclusion of the in vitro drug interaction data for dabrafenib metabolites did not impact the overall clinical risk assessment.

DrugBank数据引用了这篇文章

药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
Dabrafenib	细胞色素P450 1 a2	蛋白质	人类	没有	抑制剂	细节
Dabrafenib	细胞色素P450 2 b6	蛋白质	人类	没有	抑制剂 诱导物	细节
Dabrafenib	细胞色素P450 2 c19	蛋白质	人类	没有	底物 抑制剂 诱导物	细节
Dabrafenib	细胞色素P450 2 c8	蛋白质	人类	没有	底物 抑制剂	细节
Dabrafenib	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	没有	底物 抑制剂 诱导物	细节
Nicardipine	细胞色素P450 2 c8	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节