代谢非镇静抗组胺氯雷他定的人肝细胞色素P450酶的鉴定。CYP3A4和CYP2D6形成去碳甲氧基氯雷他定

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俞敏贝，陈凯杰，陈凯杰，李志强，李志强

代谢非镇静抗组胺氯雷他定的人肝细胞色素P450酶的鉴定。CYP3A4和CYP2D6形成去碳甲氧基氯雷他定

生物化学药物学杂志1996 Jan 26;51(2):165-72。

PubMed ID

8615885 (PubMed视图

］

摘要

[3H]氯雷他定与人肝微粒体孵育，以确定哪些细胞色素P450 (CYP)酶负责其氧化代谢。通过相关分析、抑制研究(化学和免疫抑制)以及与各种cdna表达的人P450酶孵育，确定了特定的酶。氯雷他定的主要代谢物是去碳甲氧基氯雷他定(DCL)。虽然理论上可以通过水解形成DCL，但人肝微粒体将氯雷他定转化为DCL不受酯酶抑制剂苯甲基磺酰氟(PMSF)的抑制，并且依赖于NADPH。DCL的形成率与cyp3a介导的睾酮6 β -羟基化反应之间存在高度相关性(r2 = 0.96, N = 10)。在孵育混合物中加入酮康唑(CYP3A4抑制剂)后，DCL的残留形成率与右美沙芬o -去甲基化反应(CYP2D6反应)相关(r2 = 0.81)。兔多克隆抗体针对大鼠CYP3A1酶(5 mg IgG/nmol P450)和troleandomycin (0.5 microM)，一种CYP3A4的特异性抑制剂，添加到1.42 microM氯雷他定微粒体孵育时，分别减少了53%和75%的DCL形成。奎尼丁(5微米)是一种CYP2D6抑制剂，当加入浓度为7-35微米的氯雷他定微粒体孵育时，抑制DCL的形成约20%。氯雷他定与cdna表达的CYP3A4和CYP2D6微粒体孵育可催化DCL的形成，形成率分别为135和633 pmol/min/nmol P450。结果表明，氯雷他定主要由人肝微粒体中的CYP3A4和CYP2D6酶代谢为DCL。 In the presence of a CYP3A4 inhibitor, loratadine was metabolized to DCL by the CYP2D6 enzyme. Conformational and electrostatic analysis of loratadine indicated that its structure is consistent with substrate models for the CYP2D6 enzyme.

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药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
氯雷他定	细胞色素P450 2D6	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节