小说通路Ponatinib性格催化的CYP1A1涉及潜在的有毒代谢产物的生成。

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林,Kostov R,黄JT,亨德森CJ,狼CR

小说通路Ponatinib性格催化的CYP1A1涉及潜在的有毒代谢产物的生成。

J Exp其他杂志》2017年10月,363 (1):19。doi: 10.1124 / jpet.117.243246。

PubMed ID

28882992 (在PubMed

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Ponatinib, pan-BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病(CML),会导致严重的副作用,包括血管遮挡,胰腺炎,和肝脏毒性,尽管潜在的机制尚不清楚。修改关键蛋白质的活性代谢产物被认为是负责药品不良反应。与人类肝微粒体体外代谢产物筛选ponatinib和ponatinib-glutathione谷胱甘肽显示明确的信号(P-GSH)加合物。进一步剖析人类的细胞色素P450 (P450)表示,CYP1A1主要P450酶驾驶这个反应。P-GSH共轭形成平行的消失羟化ponatinib代谢物,表明最初的反应是环氧的一代。鼠标谷胱甘肽S-transferase p1 (mGstp1)进一步加强P-GSH体外加合物的形成。Ponatinib药物动力学测定体内在野生型小鼠(WT)和小鼠人性化CYP1A1/2与CYP1A1抗病诱导剂治疗2、3、7日8-tetrachlorodibenzodioxin或3-methylcholanthrene。Ponatinib暴露明显减少小鼠治疗与控制(7.7——2.2倍WT人性化CYP1A1/2,分别)。有趣的是,P-GSH共轭只是CYP1A1-induced老鼠的粪便中,但不是在控制动物。蛋白加合物也被液体chromatography-tandem质谱分析mGstp1胰蛋白酶的消化。 These results indicate that not only could CYP1A1 be involved in ponatinib disposition, which has not been previously reported, but also that electrophilic intermediates resulting from CYP1A1 metabolism in normal tissues may contribute to ponatinib toxicity. These data are consistent with a recent report that CML patients who smoke are at greater risk of disease progression and premature death.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
Ponatinib	细胞色素P450 2 d6	蛋白质	人类	未知的	底物	细节