噻吩吡啶抗血小板药普拉格雷的两种主要代谢物与细胞色素P450的相互作用。

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雷梅尔JL，埃克斯坦JA，法里德NA，海姆JB，卡斯珀SC，栗原A，莱顿SA，环BJ

噻吩吡啶抗血小板药普拉格雷的两种主要代谢物与细胞色素P450的相互作用。

2006年4月34(4):600-7。doi: 10.1124 / dmd.105.007989。Epub 2006年1月13日。

PubMed ID

16415119 (PubMed视图

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摘要

普拉格雷的生物转化为R-138727(2-[1-2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧乙基]-4-巯基-3-哌啶亚基]乙酸)包括快速去酯化成R-95913(2-[2-氧-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮)，随后细胞色素P450 (P450)介导的R-138727的形成，负责血小板聚集的代谢物。为了鉴定负责形成活性代谢物的P450s，目前的研究以R-95913为底物进行。孵育需要补充还原性谷胱甘肽。与人肝微粒体孵育后观察到双曲动力学(K(m) 21-30 microM)，与单酶主导一致。相关分析显示r -138727的形成与cyp3a介导的咪达唑仑1′-羟基化之间存在很强的相关性(r(2) = 0.98;P < 0.001)。人淋巴细胞表达的能够形成R-138727的酶，按速率排序为CYP3A4>CYP2B6>CYP2C19，大约为CYP2C9>CYP2D6。CYP2B6单克隆抗体和CYP3A抑制剂酮康唑显著抑制R-138727的形成，而CYP2C9(磺胺苯唑)和CYP2C19(奥美拉唑)抑制剂则没有。使用相对丰度方法将表达酶的体外固有清除值缩放到整个肝脏，表明CYP3A4单独或CYP3A4和CYP2B6是R-138727形成的主要贡献者。还检测了R-95913和R-138727抑制5个p450介导的代谢的能力。 R-138727 did not inhibit the P450s tested. In vitro, R-95913 inhibited CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A, with K(i) values ranging from 7.2 microM to 82 microM, but did not inhibit CYP1A2. These K(i) values exceed circulating concentrations in humans by 3.8- to 43-fold. Therefore, neither R-95913 nor R-138727 is expected to substantially inhibit the P450-mediated metabolism of coadministered drugs.

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药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
Sulfaphenazole	细胞色素P450 2C9	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节