代谢在抗心律失常药物多非利特的处置和作用中的意义。体外研究及与体内数据的相关性。

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沃克DK，阿拉巴斯特CT，康格雷夫GS，哈格里夫斯MB，海兰德R，琼斯BC，里德LJ，史密斯DA

代谢在抗心律失常药物多非利特的处置和作用中的意义。体外研究及与体内数据的相关性。

《药物代谢处置》1996四月24(4):447-55。

PubMed ID

8801060 (PubMed视图

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摘要

多非利特，III类抗心律失常药物，经历肾脏和代谢清除。体外代谢的特征可以解释物种差异，而鉴定所涉及的人类酶可以评估潜在的药物相互作用。在肝颗粒体中，多非利特的氧化代谢速率顺序为:雄性大鼠>雌性大鼠>狗>人，这与体内代谢清除相关。在体外，由n -脱烷基化形成的氧化代谢产物与在体内形成的产物相同，其中n -脱甲基是主要产物。多非利特的代谢途径是由细胞色素P450 (CYP)介导的。在人类中，n -去甲基化具有657 +/- 116微米的高KM，表明对酶活性位点的低亲和力。在许多人肝微粒体制剂中，该比率与CYP3A4活性相关(r = 0.903)。与其他同工酶活性无相关性。特定的同工酶抑制剂也表明CYP3A4的参与，酮康唑和troleandeomycin观察到部分抑制，而激活剂α -萘黄酮引起了增加的周转率。没有观察到特定抑制剂或竞争底物对其他同工酶的抑制作用。 Dofetilide did not significantly inhibit CYP2C9, CYP2D6, or CYP3A4 at concentrations up to 100 microM in vitro. In contrast, amiodarone (IC50, 25 microM) and flecainide (49 microM) inhibited CYP2C9 and quinidine (0.26 microM), and flecainide (0.44 microM) inhibited CYP2D6. Many antidysrhythmic drugs have active, circulating metabolites, complicating the relationship of dose and clinical response. In vitro pharmacology studies allow assessment of the potential contribution to the pharmacological profile by metabolites. Potency of dofetilide and metabolites has been compared for class III (K+ channel blockade) and class I (Na+ channel blockade) antidysrhythmic activities. Three of the metabolites of dofetilide displayed class III activity, but at concentrations at least 20-fold higher than dofetilide. Dofetilide N-oxide showed class I activity, but only at high concentration. Neither resting membrane potential or action potential amplitude were affected by any metabolite. This lack of biologically relevant activity is in accord with the close correlation between plasma concentrations of dofetilide and pharmacological response.

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
Dofetilide	细胞色素P450 3A4	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
氟卡尼	细胞色素P450 2C9	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
氟卡尼	细胞色素P450 2D6	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节