底物结合位点的人类肝细胞色素P450 2 c9:使用替尼酸衍生物和分子设计的方法建模。

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Mancy, Broto P, Dijols年代,Dansette点,怎么D

底物结合位点的人类肝细胞色素P450 2 c9:使用替尼酸衍生物和分子设计的方法建模。

生物化学。1995年8月22日,34 (33):10365 - 75。

PubMed ID

7654690 (在PubMed

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生化实验,使用酵母表达的定义良好的人类肝脏CYP2C9和分子建模技术被用来推导的CYP2C9底物的预测模型。相关的能力10 2-aroylthiophenes替尼酸作为CYP2C9底物进行了研究。四人原始化合物被合成,完全以几种光谱技术。在这10个化合物各种化学功能,如酯、酰胺、醇、酚、醚、四唑功能,取代了OCH2COOH替尼酸的函数。其中,仅包含酸性功能的衍生品(羧酸、酚和四唑pka的4.8,6.3,和3.8,分别)接受了5-hydroxylation噻吩环像替尼酸。尽管他们与替尼酸结构类比密切,所有其他的化合物不仅没有接受任何5-hydroxylation噻吩环的但还未能作为CYP2C9抑制剂。这些结果强烈表明,pH值7.4,一个负电荷的基质CYP2C9的识别是一个非常重要的特性。事实上,所描述的四个新的CYP2C9底物在这项研究中,羧酸、酚、四唑衍生物,其中每个有关替尼酸、抗炎药物,舒洛芬(公里12到130 microM和kcat在0.2和1.3之间最低为1),以及几乎所有CYP2C9底物在文献中报道的那样,表现出一种pKa低于7(苯妥英的pKa 8.1除外)。他们主要作为阴离子存在生理博士通过使用分子建模技术,叠加12 CYP2C9底物对羟基化的网站和安装到模板,是刚性分子(S)华法林和苯妥英等。这才有可能安排他们,以便他们所有的阴离子网站从一个共同的距离大约4点(一个假定的阳离子的蛋白质)的空间。 These results provide a model of the substrate binding site of CYP2C9, in which substrates interact through their anionic site A- with a cationic residue of the CYP2C9 protein C+. In that model, the distance between the hydroxylation site (Hy) and the anionic site (A-) is 7.8 +/- 1.6 A, and the

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