长效毒蕈碱拮抗剂revefenacin (TD-4208)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中的药效学、药代动力学和安全性:两项随机、双盲、2期研究结果
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Quinn D, Barnes CN, Yates W, Bourdet DL, Moran EJ, Potgieter P, Nicholls A, Haumann B, Singh D
长效毒蕈碱拮抗剂revefenacin (TD-4208)在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中的药效学、药代动力学和安全性:两项随机、双盲、2期研究结果
Pulm Pharmacol Ther, 2018年2月;48:71-79。doi: 10.1016 / j.pupt.2017.10.003。Epub 2017年10月4日
- PubMed ID
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28987804 (PubMed视图］
- 摘要
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背景:Revefenacin (TD-4208)是一种有效的、肺选择性的、长效毒蕈碱拮阻剂，目前正在开发中，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的每日一次雾化治疗。我们在两项临床试验(Study 0059和Study 0091)中评估了revefenacin单剂量和多剂量给药的药效学(支气管扩张剂活性)、药代动力学(PK)和安全性。方法:在研究0059中，32例患者随机接受单剂量的revefenacin(350或700杯)、主动对照异丙托品(500杯)或通过标准喷射喷雾器给予的安慰剂吸入溶液，采用双盲、交叉方式。在研究0091中，59名患者被随机分为每天一次吸入revefenacin(22、44、88、175、350或700马克杯)或安慰剂，为期7天，采用双盲、不完全区隔、五向交叉设计。在研究0059中，主要疗效终点为1 s内用力呼气量(FEV1)峰值(0-6 h)和最终剂量(第7天)后FEV1谷(研究0091)的基线变化。在这两项研究中，次要终点包括给药后12-24小时内FEV1-时间曲线下的面积(FEV1 AUC)值和给药后0 -24小时内FEV1 AUC值。结果:在两项研究中，Revefenacin表现出快速起效和持续的支气管扩张剂作用。在研究0059中，与安慰剂相比，revefenacin和异丙托品的平均FEV1峰值显著升高(p < 0.001)， 350杯revefenacin差异为176.8 mL, 700杯revefenacin差异为162.2 mL，异丙托品差异为190.6 mL。在研究0091中，与安慰剂相比，所有revfenacin剂量的第7天平均FEV1波谷显著升高(p < 0.006)，差异范围为53.5 mL(22杯剂量)至114.2 mL(175杯剂量)。其他肺活量测定终点的结果与每项研究的主要终点一致，表明在雾化给药后，revefenacin的支气管扩张作用持续了24小时以上。 Revefenacin was rapidly absorbed and extensively metabolized, followed by a slow apparent terminal elimination and minimal accumulation with repeated dosing. In both studies, adverse events were generally mild and occurred with similar frequencies in all groups, with no indication of significant systemic anti-muscarinic activity at any dose. CONCLUSIONS: Following single or multiple nebulized-dose administration in patients with COPD, revefenacin demonstrates a rapid onset and sustained duration of bronchodilator effect over 24 h following once-daily administration, with a PK profile that is commensurate with low systemic exposure.
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