NTRK抑制剂耐药机制和NTRK1-Rearranged癌症治疗策略。

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保险丝MJ,冈田克也K, Oh-Hara T, Ogura H,片山Fujita N, R

NTRK抑制剂耐药机制和NTRK1-Rearranged癌症治疗策略。

摩尔癌症。”2017年10月,16 (10):2130 - 2143。doi: 10.1158 / 1535 - 7163. - mct - 16 - 0909。Epub 2017年7月27日。

PubMed ID

28751539 (在PubMed

]

文摘

神经营养受体酪氨酸激酶1 (NTRK1)基因重组导致本构激活NTRK1,导致high-transforming能力。NTRK-rearranged癌症已确定在多种癌症类型,如胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌和结肠癌。虽然目前没有临床批准抑制剂目标NTRK1,几个酪氨酸激酶抑制剂(TKI),如entrectinib和loxo - 101,在临床试验中。本研究的目的是识别潜在NTRK抑制剂耐药机制和寻找潜在的治疗策略来克服阻力。我们检查的敏感性TPM3-NTRK1-transformed Ba / F3细胞和TPM3-NTRK1-harboring KM12细胞多个NTRK抑制剂。获得NTRK inhibitor-resistant突变被N-ethyl-N-nitrosourea诱变筛选与Ba / F3-TPM3-NTRK1细胞或通过建立从KM12 NTRK-TKI-resistant细胞细胞不断NTRK-TKIs处理。我们确定了多个小说NTRK-TKI电阻突变NTRK1激酶结构域(包括G595R和胰岛素生长因子受体1型(IGF1R)绕过pathway-mediated阻力。确定耐药机制后,我们进行药物筛选与小分子抑制剂克服阻力。结果,我们发现ponatinib和nintedanib有效抑制的生存TPM3-NTRK1-G667C但不是G595R突变体,这两个显示阻力entrectinib或larotrectinib (loxo - 101)。此外,cabozantinib IGF1R抑制剂如osi - 906可以克服绕过pathway-mediated阻力。 We developed a comprehensive model of acquired resistance to NTRK inhibitors in cancer with NTRK1 rearrangement and identified cabozantinib as a therapeutic strategy to overcome the resistance. Mol Cancer Ther; 16(10); 2130-43. (c)2017 AACR.

DrugBank数据引用了这篇文章

药物

Larotrectinib