新型第三代p -糖蛋白抑制剂的功能测定及构效关系。
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缪勒，裴杰瓦，葛波施，魏泽
新型第三代p -糖蛋白抑制剂的功能测定及构效关系。
生物组织医学化学。2008年3月1日;16(5):2448-62。Epub 2007 11月28日。
- PubMed ID
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18083034 (PubMed视图］
- 摘要
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采用Hoechst 33342和Calcein AM功能测定法研究了28个化合物，包括本实验室合成的24个塔魁达结构相关衍生物和Xenova group Ltd报道的4个XR化合物，以评估它们对p -糖蛋白(P-gp)转运活性的抑制作用。在使用的底物浓度下，观察到在两种测定中获得的效果之间存在高度相关性。对不同底物浓度实验的动力学数据进行分析，发现Calcein AM法具有非竞争性抑制作用，Hoechst 33342法具有竞争性抑制作用。化合物的三维结构进一步在Hoechst 33342上进行了柔性和药效团比对。结果表明，抑制剂可以与P-gp的h结合位点相互作用，这可能通过不同的结合方式实现。由CoMFA和CoMSIA生成的最佳3D-QSAR模型产生了高于0.8的内部预测平方相关系数，包括静电场、空间场、氢键受体场和疏水场。在30种XR化合物的外部测试集上验证模型，得出了高达0.66的预测平方相关系数。实验和模拟活动之间的测试化合物被观察到良好的对应关系。该模型可用于新型P-gp抑制剂的预测和合理设计。